Le molecole responsabili dell’aterosclerosi
L’aterosclerosi è l’ispessimento anomalo delle arterie (vasi sanguigni di dimensioni medio-grandi), a causa dell’accumulo di placca e sostanze come cellule e grassi. Il progetto ATHEROGAG (Macrophage proteoglycans in atherosclerosis) ha studiato i meccanismi implicati nello sviluppo e nella progressione dell’aterosclerosi. In particolare, i ricercatori si sono incentrati sulla decifrazione del ruolo di macrofagi e proteoglicani associati a macrofagi nell’aterosclerosi. I macrofagi sono immunociti e le cellule idropiche sono macrofagi che hanno inghiottito lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate. Le LDL sono anche note come colesterolo cattivo. In particolare la placca instabile è costituita da macrofagi e cellule idropiche. I ricercatori del progetto hanno usato colture cellulari di macrofagi derivati dai topi e modelli murini idonei per identificare le molecole coinvolte nel processo. Un modello murino particolarmente utile è privo del recettore LDL (LDLR) e ha il gene biosintetico disattivato GlcNAc N-deacetilasi/N-sulfotransferasi 1 (Ndst1). Il ruolo dei macrofagi proteoglicani eparan solfato (HSPG) è stato studiato usando i topi privi di Ndst1. In generale, la solfatazione dei HSPG era ridotta del 30 %. Sono stati fatti riprodurre tali modelli murini con topi carenti di LDLR e la relativa prole è stata alimentata con una dieta ricca di grassi, per procedere a un’ulteriore analisi della placca e dei microfagi. È stato registrato un aumento doppio di aterosclerosi e di lesioni arteriosclerotiche avanzate con contenuto di macrofagi considerevolmente elevato. Una ridotta solfatazione inoltre aumentava l’espressione di geni infiammatori, in particolare ACAT2. L’ACAT up-regolato aumentava l’attività enzimatica dell’ACAT e la produzione di cellule idropiche. La ridotta solfatazione di HSPG nei macrofagi aumentava la segnalazione dell’interferone di tipo I. I risultati indicano che i macrofagi HSPG sono ateroprotettivi e mantengono i recettori interferone 1 relativamente inattivi. Ulteriori ricerche hanno rivelato che il syndecan-4, un altro proteoglicano, influisce sulla conversione e variazione delle cellule idropiche in adipociti HS e ha un forte impatto sull’obesità indotta dalla dieta. Le conclusioni del progetto hanno dimostrato il ruolo protettivo di HSPG macrofagi e le modalità con cui le alterazioni di solfatazione HSPG possono incidere sulle CVD correlate all’aterosclerosi. Questo dovrebbe risultare utile allo sviluppo di marcatori per diagnosticare e monitorare il progresso delle CVD correlate all’aterosclerosi, oltre a determinare l’efficacia dei trattamenti. I ricercatori di ATHEROGAG hanno anche ricevuto una formazione interdisciplinare in materia di glicobiologia, proprietà intellettuale, sovvenzioni e tecniche avanzate (spettrometria di massa, colture di macrofagi e analisi a flusso). Ne trarranno vantaggio le loro prospettive di carriera e ne deriveranno inestimabili opportunità di formazione di reti.
Parole chiave
Aterosclerosi, CVD, proteoglicani associati a macrofagi, cellule idropiche, HSPG
