Des molécules derrière l'athérosclérose
L'athérosclérose se manifeste par un épaississement anormal des artères (vaisseaux sanguins grands ou moyens) suite à l'accumulation de plaque et de substances telles que les cellules ou les graisses. Le projet ATHEROGAG (Macrophage proteoglycans in atherosclerosis), financé par l'UE, a porté sur les mécanismes de développement et de progression de l'artériosclérose. Plus particulièrement, les chercheurs ont fait en sorte de déchiffrer le rôle des macrophages et des protéoglycanes liés à ceux-ci dans l'artériosclérose. Les macrophages sont des cellules immunitaires tandis que les cellules spumeuses sont des macrophages présentant des lipoprotéines oxydées à faible densité (LDL). Le mauvais cholestérol en fait partie. Plus particulièrement, la plaque instable se compose de macrophages et de cellules spumeuses. Les chercheurs du projet ont utilisé des cultures cellulaires macrophages dérivant de souris et des modèles murins adéquats pour identifier les molécules impliquées dans le processus. Une souris particulièrement utile dépourvue du récepteur LDL (LDLR) présente le gène biosynthétique inactivé GlcNAc N-déacétylase/N-sulfotransférase 1 (Ndst1). Le rôle des protéoglycanes de sulfate héparane macrophage (PGHS) a été examiné à l'aide de souris dépourvues du Ndst1. Dans l'ensemble, la sulfatation des PGHS a été réduite de 30 %. Les générations suivantes de souris dépourvues du LDLR ont été alimentées à l'aide d'un régime gras afin d'analyser la plaque et les macrophages. Deux fois plus de cas d'artériosclérose ont ainsi été recensés, ainsi que des lésions athérosclérotiques marquées par une plus grande concentration de macrophages. La sulfatation réduite a également accru l'expression des gènes inflammatoires, notamment ACAT2. La sur-régulation de l'ACAT a provoqué une activité enzymatique ACAT accrue et a augmenté la production cellulaire spumeuse. La réduction de la sulfatation de PGHS dans les macrophages a également accru la signalisation d'interféron de type I. Les résultats suggèrent que les PGHS macrophages sont athéroprotecteurs et maintiennent les récepteurs d'interféron de type 1 relativement inactifs. Des recherches approfondies ont découvert que le syndécan-4, un autre protéoglycane, affecte la conversion cellulaire spumeuse et la variation dans l'adipocyte HS a un effet profond sur l'obésité induite par l'alimentation. Le projet a permis de démontrer le rôle protecteur des PGHS des macrophages et l'influence de l'altération de la sulfatation des PGHS sur les MCV liées à l'artériosclérose. Cela devrait permettre le développement de marqueurs pour le diagnostic et le contrôle de la progression des MCV liées à l'athérosclérose, mais aussi assurer l'efficacité du traitement. Les chercheurs du projet ATHEROGAG ont également profité d'une formation pluridisciplinaire en glycobiologie, sur la propriété intellectuelle, les bourses et les techniques de pointe telles que la spectrométrie de masse, les cultures de macrophages et des essais d'écoulement. Cela améliorera leurs perspectives professionnelles et leur permettra de nouer des liens stratégiques.
Mots‑clés
Athérosclérose, MCV, protéoglycanes associés au macrophage, cellules spumeuses, HSPG
