Zusammenhang zwischen PI3-Kinase und Metastasierung
Neuere Studien zeigen nun, dass PI3K-Isoformen sehr unterschiedliche biologische Funktionen haben. Zur PI3K-Isoform p110beta ist erst wenig bekannt, erste Untersuchungen ergaben jedoch, dass sie offenbar an der Invasion von Brustkrebszellen und an endosomalen Funktionen beteiligt ist. Im Endosom erfolgt der intra- und extrazelluläre Molekültransport. Das EU-finanzierte Forschungsprojekt PIKBETA/CANCER (Role of the PI3Kbeta isoform in signalling and cancer invasion) untersuchte, mit welchem Mechanismus p110beta an der Invasion von Brustkrebszellen und Metastasierung beteiligt ist und wie p110beta während des intrazellulären Transports Signale an nachgeschaltete Effektoren übermittelt. Wie sich herausstellte, unterdrückt p110beta in vitro die Brustkrebsinvasion. Mittels In-vitro-Invasions-Assays an murinen (Maus) und humanen Brustkrebszelllinien zeigte sich, dass die Hemmung von p110beta durch selektive Inhibitoren die Invasion verstärkt. Bei der Hemmung anderer PI3K-Isoformen wie p110alpha oder p110delta stellte sich diese biologische Wirkung jedoch nicht ein. Zudem bildeten die Mäuse bei einer Vorbehandlung muriner Brustkrebszelllinien mit p110beta-selektiven Inhibitoren verstärkt Lungenmetastasen aus. In-vivo-Experimente bestätigten auch, dass p110beta die Metastasierung von Brustkrebs unterdrückt. Forscher injizierten menschliche Brustkrebszellen in immunsupprimierte Mäuse und behandelten diese anschließend mehrere Tage lang mit einem pharmakologischen p110beta-Inhibitor. Die Ergebnisse zeigten deutlich, dass die Hemmung von p110beta die Metastasierung sowohl in der Leber als auch in der Lunge fördert. Bekanntermaßen ist der endosomale Transport über Rezeptoren von großer Bedeutung für die Proliferation und Migration von Krebszellen. Wie sich herausstellte, sind während einer p110beta-Hemmung Rab5-positive Endosomen ungewöhnlich vergrößert, was auf einen verzögerten endosomalen Transport hindeutet. Die Projektergebnisse liefern wichtiges Grundlagenwissen zur Funktion von PI3K und dem Einsatz von PI3K-Inhibitoren in der Onkologie. Die Arbeit ist auch aus klinischer Sicht relevant, sodass bereits mehrere Unternehmen in die Produktion von PI3K-Inhibitoren der Klasse I für die Krebstherapie involviert sind.
Schlüsselbegriffe
PI3-Kinase, Krebs, Isoformen, p110beta, endosomal, Metastasierung, Invasions-Assay, Inhibitor, Transport
