Contrecarrer l'auto-immunité
Les maladies auto-immunes comme l'arthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques et le diabète de type 1 sont caractérisées par un dérèglement de la fonction cellulaire T. La différenciation des cellules T en cellules effectrices T (Teff) ou les cellules T régulatrices anti-inflammatoires (Treg) est régie par l'action concertée des molécules CD28 et CTLA-4 co-stimulatoire. Les thérapies immunosuppressives innovantes nouvelles ont été conçues pour cibler l'activation cellulaire des CD28 et T transmises par CTLA4 à l'aide d'antagonistes spécifiques. Néanmoins, cette approche élimine également les cellules Treg, qui sont d'importants composants du système immunitaire. L'étude à financement européen TRIAD (Tolerance restoration in autoimmune diseases by selective manipulation of the CD28 costimulatory pathway) a travaillé à la correction du déséquilibre des cellules T sur l'auto-immunité en inhibant de façon sélective la différenciation des cellules T en cellules effectrices. Dans ce contexte, les chercheurs se sont engagés à améliorer le ciblage de l'axe CD28-CD80/86 impliqué dans la différenciation cellulaire Teff, et épargner les interactions CTLA4-CD8 associés à Treg. Comme première étape, le consortium a disséqué le mode d'action d'antagonistes CD28 sélectifs. Ils ont découvert que ces antagonistes augmentent la fonction suppressive de Treg et réduisent les réactions cellulaires Teff. Les travaux in vivo ont soutenu davantage ces observations, et ont également dévoilé l'implication des cellules à dérivés de myéloïde dans les aptitudes encourageant la tolérance des antagonistes CD28. Le test de l'antagoniste CD28 FR104 dans un modèle primate non-humain a produit des résultats prometteurs pour l'encéphalite auto-immune expérimentale et l'arthrite induite par le collagène. Le traitement a soit atténué les symptômes ou complétement abrogé le déclenchement de la maladie. FR104 a exhibé une efficacité similaire envers l'inflammation de la peau et vers la maintenance de greffes de la peau dans des modèles animaux humanisés. Néanmoins, une réactivation d'un virus équivalent à Epstein-Barr a été observée dans quelques animaux traités, illustrant le besoin d'un examen plus attentif avant d'entamer les essais cliniques. Dans l'ensemble, les résultats de l'étude TRIAD démontrent la validité de la restauration sélective de l'auto-tolérance en tant qu'approche pour traiter l'auto-immunité. Les antagonistes sélectifs CD28 viennent améliorer les options actuelles de traitement disponibles pour les patients diagnostiqués avec une maladie auto-immune.
Mots‑clés
Régulation immunitaire, cellules Treg, maladies auto-immunes, antagoniste CD28, immunothérapie
