Contrastare l’autoimmunità
Le malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide, la sclerosi multipla e il diabete di tipo 1 sono caratterizzate dalla funzione deregolata delle cellule T. La differenziazione delle cellule T in cellule T effettrici (Teff) o celle T regolatorie anti-infiammatorie (Treg) è regolata dall’azione concertata delle molecole co-stimolatorie CD28 e CTLA-4. Le nuove terapie immunosoppressive emergenti colpiscono l’attivazione delle cellule T mediata da CD28 e CTLA4 tramite antagonisti specifici, tuttavia questo approccio presenta l’inconveniente di eliminare anche le cellule Treg, che rappresentano componenti preziosi del sistema immunitario. Il progetto TRIAD (Tolerance restoration in autoimmune diseases by selective manipulation of the CD28 costimulatory pathway), finanziato dall’UE, ha lavorato per correggere lo squilibrio delle cellule T nell’autoimmunità tramite l’inibizione selettiva della differenziazione delle cellule T in cellule effettrici. In questo contesto, il team ha cercato di migliorare l’azione mirata sull’asse CD28-CD80/86 implicato nella differenziazione delle cellule Teff, senza colpire le interazioni CTLA4-CD80 associate alle Treg. Come primo passo, il consorzio ha analizzato le modalità di azione degli antagonisti del CD28 selettivi, scoprendo che essi aumentano la funzione soppressiva delle Treg e riducono le risposte delle cellule Teff. Il lavoro condotto in vivo ha confermato queste osservazioni e ha rivelato l’implicazione delle cellule di origine mieloide nelle capacità di promuovere la tolleranza degli antagonisti del CD28. I test condotti sull’antagonista del CD28 FR104 in un modello di primate non umano hanno fornito risultati promettenti per l’encefalite autoimmune sperimentale e per l’artrite indotta da collagene. Il trattamento ha alleviato i sintomi o ha evitato completamente l’insorgenza della malattia. L’FR104 ha mostrato un’efficacia simile anche sull’infiammazione della pelle e nel mantenimento degli innesti di pelle nei modelli animali umanizzati. Tuttavia, in alcuni animali trattati è stata osservata una riattivazione di un virus equivalente a Epstein-Barr, cosa che indica la necessità di approfondire con attenzione la problematica prima di avviare gli studi clinici. Nel complesso, i risultati dello studio TRIAD dimostrano la validità del ripristino selettivo dell’auto-tolleranza come approccio al trattamento dell’autoimmunità. Gli antagonisti selettivi del CD28 rappresentano un miglioramento delle opzioni di trattamento disponibili attualmente per i pazienti affetti da malattie autoimmuni.
Parole chiave
Immunoregolazione, cellule Treg, malattie autoimmuni, antagonista CD28, immunoterapia
