Neue Therapien bei Autoimmunerkrankungen
Bei Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose und Diabetes Typ 1 ist die Funktion von T-Zellen gestört. Die Differenzierung von T-Zellen zu T-Effektor-(Teff) oder entzündungshemmenden regulatorischen T-Zellen (Treg) erfolgt über die koordinierte Aktion ko-stimulatorischer CD28- und CTLA-4-Moleküle. Inzwischen wurden neue immunsuppressive Therapien entwickelt, die mit spezifischen Antagonisten gegen die CD28- und CTLA4-vermittelte T-Zell-Aktivierung vorgehen. Allerdings werden auch Treg-Zellen zerstört, die für die Funktion des Immunsystems entscheidend sind. Das EU-finanzierte Projekt TRIAD (Tolerance restoration in autoimmune diseases by selective manipulation of the CD28 costimulatory pathway) sollte das T-Zell-Ungleichgewicht bei Autoimmunerkrankungen wiederherstellen, indem die Differenzierung von T- zu Effektorzellen selektiv gehemmt wird. Ziel war es, die Ausrichtung auf die an der Differenzierung von Teff-Zellen beteiligte CD28-CD80/86-Achse zu verbessern und Treg-assoziierte CTLA4-CD80-Wechselwirkungen zu verhindern. Zunächst wurde die Wirkungsweise selektiver CD28-Antagonisten analysiert, wobei man entdeckte, dass diese Antagonisten die suppressive Treg-Funktion verstärken und Teff-Zell-Antworten reduzieren. In-vivo-Studien stützten diese These und enthüllten auch, wie Myeloid-derivierte Zellen die Toleranz von CD28-Antagonisten fördern. Tests des CD28-Antagonisten FR104 an einem nicht-menschlichen Primatenmodell lieferten viel versprechende Ergebnisse bei experimentell induzierter Autoimmun-Enzephalitis und Collagen-induzierter Arthritis. Die Therapie linderte entweder die Symptomatik oder verhinderte den Krankheitsbeginn insgesamt. FR104 zeigte ähnliche Wirkung gegen Entzündungen der Haut und beim Erhalt von Hauttransplantaten bei humanisierten Tiermodellen. Jedoch wurde bei einigen behandelten Tieren die Reaktivierung eines Epstein-Barr-ähnlichen Virus beobachtet, was zeigt, dass den klinischen Tests sorgfältige Untersuchungen vorausgehen müssen. Insgesamt bewies TRIAD, dass die selektive Wiederherstellung der Selbsttoleranz ein gangbares Konzept zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen ist, sodass die CD28-selektiven Antagonisten derzeitige Behandlungsmöglichkeiten deutlich verbessern könnten.
Schlüsselbegriffe
Immunregulation, Treg-Zellen, Autoimmunerkrankungen, CD28-Antagonisten, Immuntherapie
