Przeciwdziałanie autoimmunizacji
Choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i cukrzyca typu 1, cechują się deregulacją działania limfocytów T. Różnicowaniem limfocytów T na limfocyty T efektorowe (Teff) i przeciwzapalne limfocyty T regulatorowe (Treg) kieruje wspólne działanie współstymulujących cząsteczek CD28 i CTLA-4. Powstały nowe terapie immunosupresyjne celujące w odbywającą się za pośrednictwem CD28 i CTLA4 aktywację limfocytów T przy pomocy określonych antagonistów. Podejście to eliminuje jednak również limfocyty Treg, będące bezcennymi elementami układu odpornościowego. Finansowany ze środków UE projekt badawczy TRIAD (Tolerance restoration in autoimmune diseases by selective manipulation of the CD28 costimulatory pathway) miał na celu skorygowanie nierównowagi limfocytów T w chorobach autoimmunologicznych poprzez selektywne hamowanie różnicowania limfocytów T na limfocyty efektorowe. W tym kontekście, uczeni starali się udoskonalić celowanie osi CD28-CD80/86 uczestniczące w różnicowaniu limfocytów Teff, oszczędzając jednocześnie związane z Treg interakcje CTLA4-CD80. W pierwszej kolejności konsorcjum zbadało sposób działania selektywnych antagonistów CD28. Odkryto, że antagoniści ci zwiększają działanie supresyjne Treg i ograniczają odpowiedzi limfocytów Teff. Badania in vivo potwierdziły te obserwacje, a ponadto ujawniły rolę komórek otrzymanych ze szpiku w promujących tolerancję funkcjach antagonistów CD28. Testy antagonisty CD28 o nazwie FR104 na modelu małp naczelnych przyniosły obiecujące wyniki w zakresie eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mózgu oraz wywołanego przy pomocy kolagenu zapalenia stawów. Leczenie eliminowało objawy lub całkowicie zatrzymywało chorobę. FR104 wykazał się podobną skutecznością w działaniu przeciwko zapaleniu skóry oraz utrzymaniu przeszczepów skóry w humanizowanych modelach zwierzęcych. U kilku leczonych zwierząt zaobserwowano jednak ponowne uaktywnienie się wirusa odpowiadającego wirusowi Epsteina-Barra, co wskazuje na konieczność przeprowadzenia dokładnych badań przed rozpoczęciem prób klinicznych. Podsumowując, wyniki badania TRIAD potwierdzają skuteczność selektywnego przywracania auto-tolerancji jako metody leczenia chorób autoimmunologicznych. Selektywni antagoniści CD28 oznaczają poszerzenie możliwości leczenia pacjentów, u których zdiagnozowano takie schorzenia.
Słowa kluczowe
Regulacja immunologiczna, limfocyty Treg, choroby autoimmunologiczne, antagonista CD28, immunoterapia
