Los inhibidores PARP como herramientas para luchar contra el cáncer
Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 predisponen a las mujeres a padecer cáncer de mama y de ovario. En 2005, unos científicos descubrieron que unos inhibidores del proceso de reparación del ADN, los inhibidores PARP, podrían atacar de forma específica células tumorales que presentan las mutaciones BRCA1 y BRCA2. Además de las enzimas PARP1 y PARP2, otro miembro de la superfamilia de enzimas PARP, PARP5/tankirasa, está a la vanguardia como agente terapéutico. Teniendo todo esto en cuenta, los socios del proyecto financiado por la Unión Europea «PARylation-mediated regulation of cancer pathways» (PARYLOME) se propusieron descubrir dianas adicionales para la superfamilia de enzimas PARP con el fin de mejorar el conocimiento acerca de la biología de estos compuestos orgánicos. Para identificar nuevas proteínas PARiladas (proteínas que han sufrido la adición de la Poli ADP-Ribosa), los investigadores emplearon técnicas basadas en la genómica y la proteómica, incluyendo la purificación de proteínas clave de unión mediante la cromatografía de inmunoafinidad, seguida de un análisis cuantitativo de las mismas por espectrometría de masas. El resultado es un mapa proteómico de las dianas de la PARilación, el PARiloma. Una vez PARiladas, algunas proteínas son degradadas por un complejo proteico denominado proteasoma. Pero la PARilación puede inducir muchos otros resultados, como la señalización celular. Utilizando inhibidores específicos de PARP1/2 y tankirasa, pudieron identificarse dianas nuevas de estas proteínas. Además, integrando los datos del PARiloma en una lista de tales proteínas, los científicos han puesto de relieve nuevas y apasionantes dianas para la PARilación y fenómenos celulares dependientes de la PARilación. En el futuro, la investigación puede continuar con el estudio de otras proteínas de PARilación señaladas por el trabajo del proyecto PARYLOME. En concreto, una de estas proteínas es el Autoantígeno 1 del Síndrome de Sjorden o Esclerodermia. Otra línea de investigación sería el modo en que la tankirasa modula las distintas vías en las que está involucrada esta proteína. El cáncer sigue siendo una de las principales causas de mortalidad en el mundo, por ello se espera que la investigación sobre la actividad de los inhibidores PARP permita identificar más dianas terapéuticas y determinar los mecanismos implicados en su acción frente a las células cancerígenas. Además, de cara a otras áreas de investigación médica, la biología de los inhibidores PARP puede ser aplicable a otras enfermedades como la fibrosis y el asma.
Palabras clave
Inhibidor PARP, cáncer, BRCA, tankirasa, inmunoafinidad, purificación, espectrometría de masas, PARilación, PARiloma
