PARP-Inhibitoren – die Waffe gegen Krebs
Frauen mit Mutationen in den BRCA1- und BRCA-2-Genen haben ein erhöhtes Risiko, an Brust- oder Eierstockkrebs zu erkranken. Im Jahr 2005 entdeckten Wissenschaftler, dass Inhibitoren des DNA-Reparaturprozesses, die PARP-Inhibitoren, Tumorzellen mit BRCA-1- und BRCA-2-Mutationen angreifen könnten. Zusätzlich zu PARP1 und PARP2 kommt ein weiteres Mitglied der Superfamilie, PARP5 oder auch Tankyrase genannt, als Therapeutikum in Frage. Im Zuge des EU-finanzierten Projekts "PARylation-mediated regulation of cancer pathways" (PARYLOME) wurde nun nach weiteren Zielen für die PARP-Enzym-Superfamilie geforscht, um ein tieferes Verständnis für die Biologie der PARP zu erlangen. Um neue PARylierte Proteine zu identifizieren, verwendeten die Forscher genomische und proteomische Techniken, darunter die Immunoaffinitätsaufreinigung von wichtigen verbindenden Proteinen sowie eine quantitative Massenspektrometrie. Daraus entstand eine proteomische Karte von Zielen für die PARylation, die PARylome. Nachdem sie PARyliert wurden, werden viele Proteine von Proteinkomplexen, den sogenannten Proteasomen, abgebaut. Aber auch viele andere Ergebnisse können durch PARylation wie Zell-Signalisierung ausgelöst werden. Die Verwendung von spezifischen Inhibitoren für PARP1 / 2 und Tankyrase konnten neue Ziele für diese Proteine identifiziert werden. Indem die PARylom-Daten in eine Liste solcher Proteine integriert wurde, konnten die Wissenschaftler neue spannende die Ziele für die PARylation und PARylationsabhängige zelluläre Phänomene hervorheben. Zukünftig kann die Forschung mit der Untersuchung von anderen PARylierten Proteinen, die durch die Arbeit des Projekts PARYLOME ins Licht gerückt wurden, fortgeführt werden. Ein Bereich davon ist das Sjörgen-Syndrom/Scleroderma-Autoantigen 1. Ein anderer Weg, der verfolgt werden kann ist die Bestimmung, wie Tankyrase die verschiedenen Pfade, an denen das Protein beteiligt ist, moduliert. Krebs ist eine der weltweit häufigsten Todesursachen. Durch die Forschung zu PARP-Inhibitoren können mehr therapeutische Ziele identifiziert und die Mechanismen hinter diesen Inhibitoren beleuchtet werden. Die PARP-Biologie kann auch auf andere Gebiete ausgeweitet und etwa zur Behandlung von anderen Krankheiten wie Asthma oder Fibrose eingesetzt werden.
