Zellulärer Stress als Ursache für Lungenerkrankungen
In der Lunge koordinieren DC in hohem Maße die Immunantwort auf verschiedene Entzündungserkrankungen wie etwa Asthma. Verschiedene Entzündungsfaktoren können dabei Proteinfehlfaltungen induzieren. Das EU-finanzierte Forschungsprojekt LUNG DCS UNFOLD suchte nach den Faktoren, die die DC-Homöostase gewährleisten oder aber entzündliche Lungenerkrankungen fördern. Durch Akkumulation fehlgefalteter Proteine im endoplasmatischen Retikulum (ER) kommt es in Zellen zu einer komplexen Antwort auf Stress (ER-Stress). Die schädigenden Effekte von ER-Stress gleichen Zellen mit dem so genannten UPR-Signalweg (unfolded-protein response) aus. Die Hypothese des Projekts lautete nun, dass die UPR-Aktivierung ein Gefahrensignal ist, das dendritische Zellen aktiviert, was wiederum entzündliche Lungenerkrankungen auslöst. Der am stärksten konservierte UPR-Sensor ist das Protein IRE-1alpha (inositol-requiring transmembrane kinase/endonuclease-1). Nach seiner Aktivierung spaltet IRE-1alpha die mRNA, die beim Transkriptionsfaktor XBP1X (X-box binding protein-1) zu einer Verschiebung des Leserahmens führt und damit eine starke, an der ER-Biogenese beteiligte Mutante (XBP1s) generiert. Die Forscher entdeckten eine streng regulierte Rückkopplungsschaltung mit IRE-1alpha und XBP1, die die Homöostase von CD8alpha+ DC reguliert. Weiterhin wurde die Aktivierung der UPR bei DC in Folge von Umwelteinflüssen untersucht, etwa durch das Hausstaubmilbenallergen (HDM), Lipopolysaccharide (LPS), Zigarettenrauch und Dieselpartikel. Dabei stellte sich heraus, dass HDM und LPS das UPR-Chaperon BIP (immunoglobulin-heavy-chain-binding protein) und XBP1 aktivieren, was vor allem interessant ist, weil HDM und LPS als starke Asthmaauslöser gelten. ORMDL sind Proteine im ER, deren Effekt auf die UPR in Studien mit ORMDL-defizienter Hefe aufgedeckt worden war, bei denen es zu konstitutivem ER-Stress kam. ORMDL3 ist die erste Komponente der UPR, die direkt mit Asthma assoziiert werden konnte. Die im Verlauf des Projekts entwickelten konditionalen ORMDL3-Knockoutmäuse werden derzeit vermehrt, um eine ausreichende Zahl für Asthmatests verfügbar zu machen. Die Projektaktivitäten lieferten damit wichtige Erkenntnisse zur Regulierung der Homöostase bei DC. Gleichzeitig stehen nun wertvolle Werkzeuge für künftige Forschungen zur Verfügung, was auch neue Möglichkeiten eröffnet, um die Rolle von ER-Stress bei der Entstehung von Asthma zu erforschen.
Schlüsselbegriffe
Dendritische Zellen, Antigen, T-Zelle, Proteinfehlfaltung, adaptive Immunität, endoplasmatisches Retikulum, UPR, IRE1alpha, XBP1, BIP, ORMDL
