Lo stress cellulare e la malattia polmonare
Nel polmone le DC sono i coordinatori chiave della risposta immunitaria a diverse malattie infiammatorie, inclusa l'asma. Diversi fattori che attivano l'infiammazione inducono un ripiegamento non corretto delle proteine. Il progetto LUNG DCS UNFOLD, finanziato dall'UE, mirava a chiarire i fattori che contribuiscono all'omeostasi delle DC e allo sviluppo delle malattie infiammatorie polmonari. Lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) è un processo di accumulo delle proteine mal ripiegate all'interno dell'ER. Per prevenire gli effetti dannosi dello stress dell'ER, le cellule hanno una via di trasduzione del segnale chiamata risposta alle proteine non ripiegate (UPR). L'ipotesi alla base del progetto era che l'attivazione dell'UPR agisca come un segnale di pericolo che dà il via al coinvolgimento delle DC nelle malattie infiammatorie polmonari. Il sensore UPS più conservato è la proteina chinasi transmembrana che richiede inositolo/endonucleasi 1 (IRE-1alfa). All'attivazione IRE-1alfa rompe l'mRNA per il fattore di trascrizione XBP1 (X-box binding protein-1) causando uno spostamento nella sua cornice di lettura con la produzione di un potente mutante (XBP1s) coinvolto nella biogenesi dell'ER. I ricercatori hanno scoperto un circuito di feedback strettamente regolato che coinvolge IRE-1alfa e XBP1, che controlla l'omeostasi di CD8alfa+DC. Gli scienziati hanno anche valutato l'induzione dell'UPR nelle DC in risposta ai fattori ambientali induttori: allergene dell'acaro della polvere (HDM), lipopolisaccaride (LPS), estratto di fumo di sigaretta e particelle di scarichi diesel. Di questi HDM e LPS attivavano l'induzione dello chaperone di UPR BIP (immunoglobulin-heavy-chain-binding protein) e l'attivazione di XBP1. Si tratta di una scoperta molto interessante, considerato che HDM e LPS sono potenti attivatori dell'asma. Le ORMDL sono proteine che risiedono nell'ER, e il loro collegamento con UPR emerge da studi su lievito con deficienze di ORMDL, che presenta stress dell'ER costitutivo. ORMDL3 è il primo componente dell'UPR che sia stato direttamente associato all'asma. Durante questo progetto i ricercatori hanno sviluppato topi knockout ORMDL3 condizionali. L'espansione di questa colonia è in corso al fine di garantire adeguata disponibilità di tali topi per gli esperimenti sull'asma. Le attività del progetto hanno portato a importanti scoperte sulla regolazione dell'omeostasi delle DC, e alla creazione di preziosi strumenti per la ricerca futura. Ciò apre anche nuove strade per lo studio del ruolo dello stress dell'ER nello sviluppo dell'asma.
Parole chiave
Cellule dendritiche, antigene, cellula T, proteina mal ripiegata, immunità adattativa, reticolo endoplasmatico, risposta alle proteine non ripiegate, IRE 1alfa, XBP1, BIP, ORMDL
