El estrés celular y la enfermedad pulmonar
En los pulmones, las CD son elementos coordinadores clave de la respuesta inmunitaria para varias enfermedades inflamatorias como el asma. Diversos desencadenantes de la inflamación inducen un plegamiento incorrecto de proteínas. El objetivo del proyecto LUNG DCS UNFOLD, financiado con fondos europeos, consistió en identificar factores implicados en la homeostasis de las CD y el desarrollo de enfermedades pulmonares. El estrés del retículo endoplasmático (RE) consiste en la acumulación de proteínas mal plegadas en el RE. A fin de evitar los efectos nocivos de este proceso, las células presentan una ruta de transducción de señales llamada respuesta a proteínas mal plegadas (UPR). La hipótesis del equipo del proyecto fue que la activación de la UPR es una señal de peligro que induce la actuación de las CD en las enfermedades pulmonares inflamatorias. El sensor de UPR más conservado es la proteína transmembrana 1 que requiere inositol con actividad quinasa/endonuceasa (IRE-1alfa). Tras su activación, la IRE-1alfa corta el ARNm del factor de transcripción proteína de unión X-box-1 (XBP1), lo que produce un cambio en su patrón de lectura y genera un mutante potente (XBP1s) implicado en la biogénesis del RE. Se descubrió un circuito de retorno regulado de forma precisa en el que intervenía IRE-1alfa y XBP1 y que era responsable del control de la homeostasis de las CD CD8alfa+. Se evaluó también la inducción de la UPR en las CD en respuesta a agentes ambientales: ácaros del polvo (ADP), lipopolisacáridos (LPS), extracto de humo de tabaco y emisiones diésel. Entre ellos, los ADP y los LPS inducen la chaperona BIP de la UPR (proteína de unión a la cadena pesada de la inmunoglobulina, BIP) y la activación de XBP1. Se trata de un descubrimiento de gran interés, ya que los ADP y los LPS son importantes desencadenantes del asma. Las ORMDL son proteínas del RE, su relación con la UPR procede de estudios con levaduras sin ORMDL que muestran estrés del RE constitutivo. La ORMDL3 constituye el primer elemento de la UPR que ha sido asociado directamente con el asma. En el proyecto se generaron ratones knockout condicionales para ORMDL3. Se está ampliando esta colonia a fin de garantizar la disponibilidad de este tipo de ratones para realizar experimentos sobre el asma. Las actividades del proyecto permitieron obtener información importante sobre la regulación de la homeostasis de las CD y la creación de herramientas eficaces para futuras investigaciones. De esta forma se abren nuevas vías para el estudio del papel que desempeña el estrés del RE en el desarrollo del asma.
Palabras clave
Células dendríticas, antígeno, linfocito T, proteína mal plegada, inmunidad adaptativa, retículo endoplasmático, respuesta de proteína mal plegada, IRE1alfa, XBP1, BIP, ORMDL
