Le stress cellulaire et les maladies pulmonaires
Dans les poumons, les cellules dendritiques sont les éléments coordinateurs essentiels de la réponse immunitaire lors de maladies inflammatoires comme l'asthme. Plusieurs facteurs inflammatoires peuvent induire le mauvais repliement d'une protéine. Le projet LUNG DCS UNFOLD, qui bénéficianet d'un financement de l'UE a été mis en place afin d'identifier les divers facteurs contribuant à l'homéostasie des cellules dendritiques et au développement de certaines maladies pulmonaires inflammatoires. Le stress du réticulum endoplasmique est un processus qui conduit à l'accumulation de protéines mal repliées au sein du réticulum. Afin d'empêcher les conséquences toxiques du stress du réticulum endoplasmique, les cellules possèdent une voie de transduction du signal appelée la réponse au stress lié à l'accumulation de protéines mal repliées (UPR, pour unfolded protein response). Les partenaires du projet ont émis l'hypothèse de base que l'activation de l'UPR fonctionnait comme un signal de danger déclenchant l'activation des cellules dendritiques lors des maladies inflammatoires pulmonaires. Le capteur le plus conservé de l'UPR au cours de l'évolution est la protéine IRE-1alpha (inositol-requiring transmembrane kinase/endonuclease-1). Après activation, la protéine IRE-1 alpha coupe l'ARN messager du facteur de transcription XBP1 (X-box binding protein-1) déplaçant ainsi le cadre de lecture ribosomique en générant une autre protéine, XBP1s impliquée dans la biogénèse du réticulum endoplasmique. Les chercheurs ont découvert un circuit de rétroaction régulé très étroitement qui implique IRE-1alpha et XBP1 et contrôle l'homéostasie des cellules dendritiques CD8alpha +. Les chercheurs ont également évalué l'induction de l'UPR des cellules dendritiques suite à la présence de certains inducteurs environnementaux: un allergène acarien (HDM), des lipopolysaccharides (LPS), un extrait de fumée de cigarette et des particules d'échappement de moteur diesel. De ces facteurs, seuls HDM et LPS déclenchaient l'induction de la protéine chaperonne BIP (pour immunoglobulin-heavy-chain-binding) de l'UPR et l'activation de XBP1. Ce résultat est très intéressant car HDM et LPS sont également connus pour être des déclencheurs de l'asthme. Les protéines ORMDL sont des protéines résidant dans le réticulum endoplasmique et leur lien avec l'UPR a été mis en lumière par plusieurs études sur des levures ORMDL-déficientes présentant un stress constitutif du réticulum endoplasmique. ORMDL3 est le premier élément de l'UPR à avoir été directement associé à l'asthme. Pendant ce projet, les chercheurs ont généré une souris mutante présentant une inactivation conditionnelle d'ORMDL3. Ils cherchent maintenant à accroître cette population afin d'assurer sa disponibilité pour de futures expériences sur l'asthme. Ces travaux ont ainsi débouché sur plusieurs découvertes majeures pour la régulation de l'homéostasie des cellules dendritiques et sur de nouveaux outils qui seront très utiles pour les prochaines recherches. Ils ouvrent également de nouvelles possibilités quant au rôle du stress du réticulum endoplasmique dans le développement de l'asthme.
Mots‑clés
Cellules dendritiques, antigène, cellule T, protéine mal repliée, immunité adaptative, réticulum endoplasmique, réponse aux protéines mal repliées, IRE1alpha, XBP1, BIP, ORMDL
