Stres komórki a choroby płuc
Komórki dendrytyczne w płucach są głównym czynnikiem warunkującym odpowiedź immunologiczną na szereg chorób zapalnych, w tym na astmę. Do licznych czynników wywołujących zapalenie należą niewłaściwe zwinięte białka. Finansowany przez UE projekt LUNG DCS UNFOLD ma na celu zbadanie czynników homeostazy komórek dendrytycznych i powstawania chorób zapalnych płuc. Stres retikulum endoplazmatycznego jest procesem, w którym nieprawidłowo zwinięte białka gromadzą się w retikulum endoplazmatycznym. Aby zapobiec szkodliwym skutkom tego procesu, komórki są wyposażone w szlak transdukcji sygnału o nazwie UPR: odpowiedź na niezwinięte białka. Zgodnie z hipotezą projektu, aktywacja szlaku UPR stanowi informację o zagrożeniu, która powoduje udział komórek dendrytycznych w zapalnych chorobach płuc. Najbardziej konserwatywnym czujnikiem szlaku UPR jest białko o nazwie IRE-1alfa — wymagająca inozytolu kinaza/endonukleaza przezbłonowa 1. Po aktywacji IRE-1alfa przecina mRNA czynnika transkrypcyjnego: białka wiążącego kasetę X 1 (XBP1), co powoduje przesunięcie ramki odczytu i powstanie aktywnego mutanta (XBP1s) uczestniczącego w biogenezie retikulum endoplazmatycznego. Naukowcy odkryli ściśle regulowany zwrotnie szlak z udziałem IRE-1alfa i XBP1, który kontroluje homeostazę komórek dendrytycznych CD8alfa+. Naukowcy oceniali również indukcję UPR w komórkach dendrytycznych w odpowiedzi na czynniki środowiskowe: alergen roztoczy kurzu domowego, lipopolisacharydy (LPS), ekstrakt dymu tytoniowego i cząstki spalin z silników Diesla. Spośród tych czynników antygeny kurzu i LPS wywoływały indukcję białka chaperonowego UPR BIP (białko wiążące ciężki łańcuch immunoglobuliny) oraz aktywację XBP1. Jest to bardzo ciekawe odkrycie, zważywszy, że kurz i LPS są silnymi czynnikami wywołującymi astmę. ORMDL są białkami retikulum endoplazmatycznego i badania na drożdżach z niedoborem tych białek wskazują na ich związek z UPR, ponieważ obserwuje się u nich stałą presję retikulum endoplazmatycznego. ORMDL3 jest pierwszym elementem UPR, który został bezpośrednio powiązany z astmą. Naukowcy wyciszyli warunkowo ekspresję ORMDL3 u myszy podczas badań w ramach projektu. Trwa namnażanie tej linii myszy, aby zapewnić ich dostępność do eksperymentów związanych z astmą. Działania projektu umożliwiły ważne odkrycia dotyczące homeostazy komórek dendrytycznych i stworzenie wartościowych narzędzi do dalszych badań. Stworzyły też nowe możliwości badania udziału stresu retikulum endoplazmatycznego w rozwoju astmy.
Słowa kluczowe
Komórki dendrytyczne, antygen, limfocyt T, nieprawidłowo zwinięte białka, odporność nabyta, retikulum endoplazmatyczne, odpowiedź na niezwinięte białka, IRE1–alfa, XBP1, BIP, ORMDL
