Herzinsuffizienz und Genregulation
Mikro-RNA (miRNA) regulieren die Genexpression, indem sie Messenger-RNA (mRNA) abbauen oder die mRNA-Translation hemmen. Das EU-finanzierte Projekt ROLE OF CARDIAC SOX6 (Deciphering the functions of Sox6 and myosin-encoded microRNAs in heart failure and hypertrophy) untersuchte daher die Rolle des muskelspezifischen miRNA-Ziels Sox6 im Herzen. Eine Gruppe von drei miRNAs ist für das pathologische kardiale Remodelling, den Myosingehalt in Muskeln, die Zusammensetzung von Myofasern und die Muskelleistung zuständig. Diese drei miRNAs sind wiederum Ziel des Transkriptionsrepressors Sox6. Das Sox6-Gen ist an der Aufrechterhaltung der Herzstruktur und -funktion beteiligt. Zusammen regulieren Sox6 und Sox5 den Blutdruck oder die Herzfrequenz wie auch elektrophysiologische Eigenschaften. Sox5/6-Knockout (KO)-Mäuse wiesen zu Studienbeginn eine reduzierte Herzfunktion auf und waren anfällig für Herzversagen nach Herzdrucküberlastung. Bei genauerer Betrachtung der einzelnen Kardiomyozyten (Herzmuskelzellen) fand sich ein verkürztes Aktionspotenzial bei Zellen mit Defizienzen in beiden Genen und bei einer alleinigen Sox5-Defizienz. In vivo resultierte die Sox5-, nicht aber die Sox6-Deletion in verringerter Herzkontraktilität. ROLE OF CARDIAC SOX6 enthüllte, dass Sox6 und Sox5 insgesamt die Expression von etwa 300 Genen regulieren. Die meisten von ihnen waren in Sox5/6-KO-Herzen hochreguliert, was deren Rolle als Transkriptionsrepressoren bestätigt. Die Wissenschaftler interessierten sich insbesondere für eines der Gene, die durch Sox5 und Sox6 reguliert werden, um es genauer zu untersuchen: Biglycan (Bgn). Bgn-defiziente Mäuse entwickelten weniger Herzfibrosen bei Herzdrucküberlastung. Die Ergebnisse zeigen, dass Bgn nicht nur ein strukturelles extrazelluläres Matrixprotein ist, sondern auch ein wichtiges Signalmolekül beim kardialen Remodelling. Die Projektergebnisse werden daher neue Einblicke in die genetische Kontrolle von Herzerkrankungen liefern, und Bgn ist eines der aussichtsreichsten therapeutischen Zielstrukturen. Eine frühzeitige Regulierung von Bgn bei Herzkrankheiten könnte übermäßige Fibrosenbildung vermeiden und damit die Herzfunktion bei Herzpatienten verbessern.
Schlüsselbegriffe
Herzinsuffizienz, Genregulation Sox6, kardiales Remodelling, Biglycan
