Auf der Suche nach antibakteriellen Zielmolekülen
Antibiotikaresistenzen stellen ein öffentliches Gesundheitsrisiko dar, dem mit herkömmlichen Strategien nicht mehr beizukommen ist. Auch die so genannte dritte Generation von Antibiotika hat gegen resistente Bakterien größtenteils versagt, was verdeutlicht, wie dringend an neuen Ansätzen geforscht werden muss. So sollte das EU-finanzierte Projekt "Banking on new antimicrobials: Translational fidelity impairment" (BONAFIDE) an neuen therapeutischen Zielstrukturen zur Entwicklung innovativer Antibiotika forschen. Da antibakterielle Substanzen primär die Vermehrung und Pathogenese stoppen müssen, untersucht das Konsortium das Potenzial tRNA-modifizierender Enzyme (tRME), die alle Organismen, u.a. Bakterien und Menschen, zur Proteinsynthese benötigen. Obwohl die Störung der Proteinsynthese eine plausible antimikrobielle Strategie ist, zielte der Ansatz von BONAFIDE vielmehr auf die Genauigkeit und Effizienz dieser Proteinsynthese ab. So entwickelte das Konsortium eine Fluoreszenzmethode, um Fehler bei der Proteinsynthese zu überwachen. Mit der Methode gelang es, sechs tRME bei Salmonellen zu identifizieren, die dann gentechnisch so verändert wurden, dass die Salmonellen außerstande waren, beim Mausmodell eine Typhusinfektion auszulösen. Trotz der Neuheit des Ansatzes ist die artübergreifende Konservierung von tRME noch immer ein Problem. Um eine mögliche Homologie mit menschlichen tRME und Toxizität zu vermeiden, suchen die Forscher nun nach kleinen Molekülen, die spezifisch bakterielle tRME hemmen. Neben mechanistischen Informationen zur Rolle von tRME bei der bakteriellen Virulenz demonstrierte BONAFIDE, dass es möglich ist, die Genauigkeit der Proteinsynthese und damit die Virulenz des Erregers zu beeinflussen. Dies eröffnet neue Möglichkeiten für antimikrobielle Substanzen, um das enorme Problem der Antibiotikaresistenzen in den Griff zu bekommen.
