Zu den Ursachen des fragilen X-Syndroms
FXS ist eine genetisch bedingte geistige Behinderung, die vorrangig Männer betrifft, und auf eine Mutation im Gen FMR1 (fragile X mental retardation gene) zurückgeht. Sie bewirkt eine Veränderung der Dornfortsätze (Spines) und stört die Bildung und Funktion von Synapsen. Das entsprechende Protein (FMRP) ist ein RNA-bindendes Protein, das Transport, Stabilität und Translation neuronaler mRNA reguliert. Die molekulare Ätiologie bei FXS ist offenbar auf eine Störung dieses Prozesses zurückzuführen. Um herauszufinden, was auf molekularer Ebene geschieht, haben Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts SYNAPSES FXS neuronale Synapsen untersucht und betroffene Moleküle identifiziert. Hiefür wurden mehrere transgene FXS-Mausmodelle mit einer Mutation im Gen FMR1 generiert. Sie isolierten das Proteom der postsynaptischen Membranen aus Hippocampus und Cortex der Mäuse und führen momentan Vergleiche mit normalen Synapsen durch, um die molekularen Signalnetze zu enthüllen, die bei FXS dereguliert sind. Genomweite Assoziationsstudien ergaben eine Reihe von mRNA-Zielstrukturen im FMRP, die mit Autismus, FXS und anderen neurologischen Erkrankungen assoziiert werden. Weitere Analysen von FXS-Synapsen ergaben ein verändertes Expressionsprofil bei microRNA, was die Bedeutung der Genregulation in FMRP-defizienten Synapsen verdeutlicht. Außerdem untersuchte das Konsortium den Mechanismus der FMRP-vermittelten Regulierung von PSD-95- und Arc-Zielstrukturen und entdeckte, dass ein anderes Protein, FXRP2, mit FMRP interagiert und so die Repression oder Aktivierung dieser Ziele vermittelt. Insgesamt liefern die Ergebnisse von SYNAPSES FXS grundlegende Einblicke in die bei einer FXS stattfindenden molekularen Ereignisse. Die identifizierten Moleküle stellen mögliche therapeutische Ziele dar, mit denen der Krankheitsverlauf günstig beeinflusst werden könnte.
Schlüsselbegriffe
Fragiles X-Syndrom, geistige Retardierung, Synapsen, FMRP, neurologische Erkrankungen
