Les mécanismes du syndrome du chromosome X fragile
Le syndrome du chromosome X fragile est une forme héréditaire de retard mental qui ne touche que les garçons. Elle est provoquée par une mutation du gène FMR1 (pour fragile X mental retardation) qui touche les épines dendritiques neuronales et par conséquent la formation et le fonctionnement des synapses. La protéine du syndrome de l'X fragile (FMRP) est une protéine qui se lie à l'ARN et régule le transport, la stabilité et la traduction des ARNm neuronaux (ARN messager). La dérégulation de ce processus est probablement à l'origine de l'étiologie moléculaire du syndrome de l'X fragile. Afin d'élucider les mécanismes moléculaires du syndrome de l'X fragile, les chercheurs du projet SYNAPSES FXS financé par l'UE ont axé leurs travaux sur les synapses neuronales et l'identification des molécules affectées par le phénomène. Pour ce faire, ils ont employé différents modèles de souris transgéniques dont l'une est porteuse d'une mutation du gène FMR1 et dont le phénotype est similaire à celui du syndrome de l'X fragile. Ils ont isolé le protéome (ensemble des protéines exprimées) des membranes postsynaptiques de l'hippocampe et du cortex de ces souris et sont actuellement en train de le comparer à celui de souris normales. Cette analyse permettra d'identifier les réseaux de signalisation moléculaires dérégulés dans cette pathologie. Jusqu'ici, les études d'association pangénomique ont révélé un certain nombre de cibles ARNm de la protéine FMRP associés avec l'autisme, le syndrome de l'X fragile et d'autres pathologies neurologiques. Des analyses complémentaires des synapses de l'X fragile ont permis d'identifier un profil d'expression altéré des microARN, soulignant clairement l'importance de la régulation des gènes dans les synapses où FMRP est absent. Cet aspect régulateur a été abordé par le consortium du projet qui a analysé les mécanismes de régulation de FMRP sur les cibles PSD-95 et Arc. Les chercheurs ont montré qu'une autre protéine, FXRP2, interagissait avec FMRP pour induire la répression ou l'activation de ces cibles. Au total, les travaux du projet SYNAPSES FXS nous apporte des informations essentielles sur les évènements moléculaires responsables de cette pathologie. Les molécules identifiées constituent des cibles thérapeutiques potentielles qui permettront peut-être d'améliorer le sort des enfants touchés par la maladie.
