I meccanismi della sindrome dell’X fragile
La FXS è una condizione ereditaria di ritardo mentale che colpisce i ragazzi. È causata da una mutazione nel gene del ritardo mentale da X fragile (FMR1), che agisce sulle spine dendritiche neuronali e sulla formazione e la funzione delle sinapsi. La proteina del ritardo mentale da X fragile (FMRP) è una proteina legante l’RNA che regola trasporto, stabilità e trasduzione degli mRNA neuronali. La deregolazione di questo processo è probabilmente alla base dell’eziologia molecolare della FXS. Per chiarire i meccanismi molecolari della FXS, gli scienziati del progetto SYNAPSES FXS, finanziato dall’UE, si sono concentrati sulle sinapsi neuronali e l’identificazione delle molecole coinvolte. A tal fine hanno utilizzato differenti modelli di topi transgenici, incluso l’equivalente murino della FXS, che porta una mutazione nel gene FMR1. Hanno isolato il proteoma delle membrane postsinaptiche dall’ippocampo e dalla corteccia dei topi, e lo stanno confrontando con le sinapsi normali. Ciò svelerà le reti di segnalazione molecolari che subiscono deregolazione nella FXS. Finora gli studi di associazione genome-wide hanno rivelato un numero di target mRNA di FMRP associati ad autismo, FXS e altre malattie neurologiche. Ulteriori analisi delle sinapsi in FXS hanno identificato un profilo alterato dell’espressione dei microRNA, sottolineando chiaramente l’importanza della regolazione genica nelle sinapsi prive di FMRP. Il consorzio ha anche affrontato il meccanismo della regolazione FMRP-mediata dei target PSD-95 e Arc. Si è scoperto che un’altra proteina, FXRP2, interagisce con FMRP per mediare la repressione o l’attivazione di questi target. Nel loro insieme le scoperte dello studio SYNAPSES FXS forniscono conoscenze fondamentali sugli eventi molecolari che avvengono nella FXS. Le molecole identificate costituiscono bersagli per un potenziale sfruttamento terapeutico, per favorire il miglioramento della progressione della malattia.
