Los receptores nucleares como dianas selectivas
Los receptores nucleares son factores de transcripción activados por ligandos importantes para la fisiología humana. El FXR (receptor farnesoide X, también conocido como receptor de ácidos biliares) es un receptor nuclear activado por ácidos biliares que se expresa en niveles altos en los tejidos hepáticos e intestinales. El FXR regula la transcripción de genes implicados en la homeostasis de sales biliares, colesterol, lípidos y glucosa mediante mecanismos de transactivación clásicos. También regula la inflamación, supuestamente a través de la transrepresión mediada por FXR del NF-kB. El FXR constituye una posible diana terapéutica para la colestasis, la diabetes y enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal. En el proyecto financiado con fondos europeos MECHFXR se investigó la acción del FXR en detalle, centrándose en sus modificaciones postraslacionales y en cómo dan lugar a distintas respuestas biológicas. Era importante distinguir entre transactivación y transrepresión, ya que la primera se relaciona con efectos anticolestásicos y metabólicos del FXR y la segunda con sus efectos inflamatorios. Se encontraron nuevas modificaciones postraslacionales del FXR, incluidos tres centros de acetilación y un centro de fosforilación. La fosforilación resultó ser importante para la transactivación de los genes diana del FXR, pero no así para la transrepresión del NF-kB in vitro. Por ello, los ligandos del FXR que no dan lugar a fosforilación podrían ser útiles para tratar la inflamación intestinal sin interferir en el metabolismo de las sales biliares, la glucosa y las grasas. Se configuró un ensayo de cribado de alto rendimiento para identificar ligandos del FXR con propiedades antiinflamatorias que permitan la transrepresión de la señalización del NF-kB sin afectar a las capacidades de transactivación del FXR. Los compuestos procedentes de bibliotecas químicas se cribaron en función de su capacidad para modular la función del FXR utilizando un ensayo de luciferasa. Los investigadores exploraron también la implicación del FXR en nuevas rutas y enfermedades. Se demostró la existencia de interacciones tanto independientes como cooperativas entre el FXR y el receptor estrogénico alfa en la regulación de la transcripción génica en el hígado. Comprender los distintos mecanismos moleculares del FXR durante la transactivación y la transrepresión dependientes de ligandos permitirá mejorar el diseño y la eficacia de los fármacos dirigidos a receptores nucleares.
Palabras clave
Receptores nucleares, factores de transcripción, receptor farnesoide X, ácido biliar, transrepresión
