Selektywne oddziaływanie na receptory jądrowe
Są one aktywowanymi ligandem czynnikami transkrypcyjnymi, niezbędnymi dla fizjologicznego funkcjonowania organizmu ludzkiego. Receptor farnezoidu X (FXR, zwany też receptorem kwasu żółciowego) jest receptorem jądrowym aktywowanym przez kwas żółciowy. Wykazuje silną ekspresję w tkankach wątroby i jelita. FXR reguluje transkrypcję genów uczestniczących w regulacji równowagi soli żółciowych, cholesterolu, lipidów i glukozy poprzez typowe mechanizmy aktywacji trans. FXR reguluje też procesy zapalne, prawdopodobnie poprzez uczestnictwo w represji trans kompleksu NF-kB. FXR jest potencjalnym środkiem leczniczym w zastoju żółci, cukrzycy i chorobach zapalnych przewodu pokarmowego. Działanie FXR badano bardziej szczegółowo w ramach finansowanego ze środków UE projektu MECHFXR. Projekt koncentrował się na potranslacyjnych modyfikacjach FXR i zależnych od nich różnych odpowiedziach biologicznych. Rozróżnienie pomiędzy aktywacją i represją trans było istotne, jako że pierwsza jest związana z przeciwdziałaniem przez FXR zastojom żółci i jego efektami metabolicznymi, natomiast druga jest związana z wpływem na procesy zapalne. Odkryto nowe modyfikacje potranslacyjne FXR, w tym trzy miejsca acetylacji i jedno miejsce fosforylacji. Wykazano, że fosforylacja jest istotna podczas aktywacji trans genów docelowych FXR, lecz nie represji trans NF-kB in vitro. Tym samym selektywne ligandy FXR, które nie powodują fosforylacji, mogą potencjalnie znaleźć zastosowanie w leczeniu zapalenia jelita, nie mając jednocześnie wpływu na metabolizm soli żółciowych, glukozy i tłuszczy. Opracowano wysokoprzepustowe badania przesiewowe, aby odszukać ligandy przeciwzapalne FXR, które umożliwiłyby represję trans szlaku sygnałowego NF-kB bez wpływy na aktywację trans z udziałem FXR. Korzystając z testu na bazie lucyferazy przeprowadzono badania przesiewowe bibliotek związków chemicznych pod kątem związków o takich właśnie zdolnościach modulowania funkcji FXR. Ponadto naukowcy badali udział FXR w nowo odkrytych szlakach oraz w procesach chorobowych. Wykazano wpływ FXR, receptora alfa estrogenu i oddziaływań pomiędzy nimi na regulację transkrypcji genów w wątrobie. Wyjaśnienie różnych mechanizmów molekularnych działania FXR podczas zależnej od ligandów aktywacji i represji trans umożliwi sprawniejsze projektowanie skuteczniejszych leków skierowanych przeciwko receptorom jądrowym.
Słowa kluczowe
Receptory jądrowe, czynniki transkrypcyjne, receptor farnezoidu X, kwas żółciowy, represja trans
