Cibler sélectivement des récepteurs nucléaires
Ces récepteurs sont des facteurs de transcription activés par des ligands. Ils sont importants pour notre physiologie. Le récepteur nucléaire FXR (récepteur farnesoid X, aussi nommé récepteur des sels biliaires) est activé par les sels biliaires. Il est fortement exprimé dans les tissus du foie et de l'intestin. Le FXR régule via des mécanismes classiques de transactivation la transcription de gènes impliqués dans l'homéostase des sels biliaires, du cholestérol, des lipides et du glucose. Il participe aussi à réguler l'inflammation, et l'on suppose qu'il agit par transrépression de la protéine NF-kB. Le FXR est un agent thérapeutique potentiel de la cholestase, du diabète et des maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal. Le projet MECHFXR financé par l'UE a étudié en détail l'action du FXR. Il s'est intéressé aux modifications du FXR après la traduction ainsi que la façon dont elles conduisent à des réponses biologiques différentes. Il était important de faire la différence entre la transactivation et la transrépression, car le premier phénomène a un rapport avec les effets anti-cholestase et métaboliques du FXR, alors que le second est associé à ses actions inflammatoires. Les chercheurs ont découvert de nouvelles modifications du FXR après traduction, avec trois sites d'acétylation et un site de phosphorylation. Ce dernier est important pour la transactivation des gènes cibles de FXR, mais pas pour la transrépression in vitro de la NF-kB. Par conséquent, les ligands sélectifs du FXR qui n'entraînent pas de phosphorylation pourraient servir à soigner les inflammations intestinales sans interférer avec le métabolisme des sels biliaires, du glucose et des lipides. Les chercheurs ont mis au point un test de criblage à haut débit pour identifier des ligands anti-inflammatoires du FXR qui déclenchent la transrépression de la signalisation de la NF-kB, sans modifier les capacités de transactivation du FXR. Ensuite, ils ont utilisé un test à la luciférase pour déterminer la capacité des composés des bibliothèques chimiques à moduler le fonctionnement du FXR. Les scientifiques ont également exploré l'implication du FXR dans d'autres voies et maladies. Ils ont ainsi découvert à l'échelle du génome des interactions séparées et indépendantes entre le FXR et le récepteur des œstrogènes alpha, dans la régulation de la transcription des gènes au niveau du foie. La compréhension des divers mécanismes moléculaires du FXR durant la transactivation et la transrépression dépendant des ligands permettra d'améliorer la conception et l'efficacité des médicaments ciblant les récepteurs nucléaires.
Mots‑clés
Récepteurs nucléaires, facteurs de transcription, récepteur farnesoid X, récepteur des sels biliaires, transrépression
