Kernrezeptoren als selektive Zielstrukturen
NR sind Liganden-aktivierte Transkriptionsfaktoren, denen eine wichtige physiologische Funktion im menschlichen Organismus zukommt. Der Farnesoid-X-Rezeptor bzw. Gallensäurerezeptor FXR ist ein Kernrezeptor, der durch Gallensäure aktiviert und in großen Mengen in Leber- und Darmgewebe exprimiert wird. FXR reguliert die Transkription von Genen für die Homöostase von Gallensalzen und Cholesterin sowie des Lipid- und Glukosestoffwechsels durch klassische Transaktivierungsmechanismen. FXR reguliert, offenbar durch die FXR-vermittelte Transrepression von NF-kB, auch Entzündungen. FXR kommt damit als potentielle Zielstruktur zur Behandlung von Cholestase (Gallenstauung), Diabetes und entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts in Frage. Das EU-finanzierte Projekt MECHFXR untersuchte im Detail FXR-Ereignisse, insbesondere post-translationale FXR-Modifikationen und dadurch initiierte biologische Reaktionen. So muss dabei zwischen Transaktivierung (anticholestatischer und metabolischer Effekt von FXR) und Transrepression (dessen entzündungsfördernde Wirkung) unterschieden werden. Entdeckt wurden weitere post-translationale FXR-Modifikationen, u.a. drei Acetylierungs- und eine Phosphorylierungsstelle. Die Phosphorylierung ist wichtig, wie sich in vitro zeigte, für die Transaktivierung von FXR-Zielgenen, aber nicht für die NF-kB-Transrepression. Daher könnten selektive FXR-Liganden, die keine Phosphorylierung vermitteln, bei Darmentzündungen eingesetzt werden, ohne dass die Bildung von Gallensalzen oder der Glukose- und Fettstoffwechsel gestört werden. Entwickelt wurde ein Hochdurchsatz-Screening-Assay, um entzündungshemmende FXR-Liganden zu identifizieren, die die Transrepression des NF-kB-Signalwegs ohne Beeinträchtigung der Transaktivierung durch FXR ermöglichen. Mit einem Luciferase-Assay wurde getestet, ob die Substanzen aus den chemischen Substanzbibliotheken die FXR-Funktion modulieren können. Außerdem wurde die Beteiligung von FXR an neu entdeckten Signalwegen und Krankheiten untersucht. Demonstriert wurde, dass sowohl das Zusammenwirken wie auch unabhängige Interaktionen zwischen FXR und dem Östrogenrezeptor Alpha die Gentranskription in der Leber regulieren. Kenntnisse der einzelnen molekularen FXR-Mechanismen bei der Liganden-abhängigen Transaktivierung und Transrepression werden das NR-Wirkstoffdesign und deren Wirksamkeit verbessern.
Schlüsselbegriffe
Kernrezeptoren, Transkriptionsfaktoren, Farnesoid-X-Rezeptor, Gallensäure, Transrepression
