Il bersagliamento selettivo dei recettori nucleari
I RN sono fattori di trascrizione attivati dal ligando, importanti per la fisiologia umana. FXR (recettore farnesoide X, noto anche come recettore degli acidi biliari) è un recettore nucleare attivato dagli acidi biliari. È espresso ad alti livelli nel fegato e nei tessuti intestinali. FXR regola la trascrizione dei geni coinvolti nell'omeostasi di sali biliari, colesterolo, lipidi e glucosio tramite i classici meccanismi di transattivazione. FXR regola anche l'infiammazione, probabilmente attraverso la transrepressione di NF-kB mediata da FXR. FXR è un potenziale bersaglio terapeutico per colestasi, diabete e malattie infiammatorie del tratto gastrointestinale. Il progetto MECHFXR, finanziato dall'UE, ha studiato in dettaglio l'azione di FXR. Il progetto si è concentrato sulle modificazioni post-traduzionale di FXR, e sul modo in cui esse provocano risposte biologiche differenti. Era importante distinguere tra transattivazione e transrepressione, dal momento che la prima si associa agli effetti anticolestatici e metabolici di FXR, e la seconda alle sue azioni infiammatorie. Si sono scoperte nuove modificazioni post-traduzionali in FXR, inclusi tre siti di acetilazione e un sito di fosforilazione. La fosforilazione si è dimostrata importante per la transattivazione dei geni target di FXR, ma non per la transrepressione di NF-kB in vitro. Di conseguenza i ligando selettivi di FXR che non causano fosforilazione hanno il potenziale per trattare l'infiammazione intestinale senza interferire con il metabolismo dei sali biliari, del glucosio e dei grassi. È stato creato un esame di screening ad alta processività per identificare i ligandi antinfiammatori di FXR, che permettono la transrepressione della segnalazione NF-kB senza agire sulle capacità di transattivazione di FXR. Utilizzando un saggio della luciferasi si sono vagliati i composti di librerie chimiche rispetto alla capacità di modulare la funzione di FXR. Gli scienziati hanno anche esplorato il coinvolgimento di FXR in nuovi pathway e malattie. Sono state dimostrate interazioni sia cooperative che indipendenti tra FXR e il recettore alfa degli estrogeni nella regolazione della trascrizione genica nel fegato. Comprendere i differenti meccanismi molecolari di FXR durante la transattivazione e la transrepressione ligando-dipendenti permetterà di migliorare la progettazione e l'efficacia dei farmaci che agiscono sui RN.
Parole chiave
Recettori nucleari, fattori di trascrizione, recettore farnesoide X, acido biliare, transrepressione
