Blutbildung beim Embryo: Rückschlüsse auf den adulten Organismus
HSC sind eine Subpopulation undifferenzierter Zellen, die für die Bildung des gesamten blutbildenden und Immunsystems und die Homöostase zuständig sind. In der Embryonalphase der Maus bilden sich HSC etwa 10 Tage nach der Befruchtung an der Unterseite der dorsalen Aorta aus, der so genannten AGM-Region (Aorta-Gonaden-Mesonephros). AGM-HSC entspringen offenbar dem darunter liegenden Endothel, das in dieser Entwicklungsphase noch hämogene Eigenschaften besitzt. Der hämatopoetisch-endotheliale Übergang (endothelial-to-haematopoietic transition, EHT) wird durch komplexe genetische Ereignisse reguliert, die noch kaum bekannt sind. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts "Uncovering the role of Notch modifiers in the generation of hematopoietic stem cells in the embryo" (FRINGEHE) war die Rolle des Notch-Signalwegs beim EHT. Die Erforschung des molekularen Netzwerks, das für die HSC-Bildung zuständig ist, könnte die Grundlage sein, um den Prozess in vitro zu wiederholen und HSC-Kulturen zu züchten. Bekanntermaßen werden die Notch-Liganden Jagged-1 und Delta-4 im Aortenendothel exprimiert und scheinen die Differenzierung zu steuern. Delta-4 fördert die Differenzierung zur Aorta, Jagged-1 hingegen die hämatopoetische Spezifizierung. Um zu verstehen, welche Aufgabe der Notch-Signalweg dabei übernimmt, analysiert FRINGEHE die Genexpression von Zellen in der AGM-Region vor ihrer hämatopoetischen Differenzierung. Eine Exposition dieser Endothelzellen gegenüber Jagged-1 statt Delta-4 löste die hämatopoetische Differenzierung aus. Analysen an Jagged-1-defizienten Mausembryonen ergaben anschließend, dass sowohl im Endothel als auch in Zellen, die eine hämatopoetische Entwicklung nehmen, das endotheliale Transkriptionsprogramm hochreguliert ist. Insgesamt tragen die Ergebnisse von FRINGEHE signifikantes Wissen zur embryonalen Blutbildung und Entstehung der ersten HSC bei. Angesichts der Bedeutung des Erhalts des HSC-Phänotypen in Transplantationsverfahren könnten diese Ergebnisse zur Verbesserung von Ex-vivo-Protokollen beitragen.
Schlüsselbegriffe
Blutbildung, Embryo, hämatopoetische Stammzellen, Endothel, Notch-Signalweg
