Dopaminerge Neuronen für die Gesundheit und Krankheitsbehandlung
Dopaminerge Neuronen, die Nervenzellen im Gehirn, die sich für die Dopaminherstellung verantwortlich zeigen, sind an wichtigen biologischen Prozessen wie z.B. Bewegungsabläufen, Motivations- oder Kognitionprozessen beteiligt. Deren Degeneration führt zu einer pathologischen Erkrankung die als Parkinson-Krankheit bekannt ist. Trotz intensiver Forschung ist das derzeitige Verständnis der molekularen Mechanismen, die den neuronalen Zelltod steuern, unvollständig. Dies steht der Entwicklung von Behandlungs- oder Präventivstrategien für die Parkinson-Krankheit im Weg. Das Ziel des EU-finanzierten NEURODOPA-DEGEN-Projekts bestand darin, unter Verwendung eines Caenorhabditis-elegans-Modells die molekularen Mechanismen der dopaminergen Neurodegeneration zu ergründen. In Kombination mit einer fortschrittlichen genetischen Methodologie ermöglichte das Projekt zwei wichtige Durchbrüche im Zusammenhang mit der Entwicklung und dem Überleben dopaminerger Neuronen. Ein erstes wichtiges Projektergebnis lag in einem besseren Verständnis der Mechanismen, die für die Spezifizierung der dopaminergen Entwicklung in C. elegans verantwortlich sind. Im Zuge des Projekts wurden die regulatorischen Mechanismen untersucht, die die Expression der Dopaminkanalgene koordinieren. Eine genetische Untersuchung ergab Transkriptionsfaktoren, die zusammenwirken. Untersuchungen zu dopaminergen Neuronen im Riechkolben von Mäusen legten einen phylogenetischen Erhalt dopaminerger regulatorischer Programme nahe. Die Erkenntnisse im Caenorhabditis elegans könnten für das System von Säugetieren von Relevanz sein. Die zweite wichtige Erkenntnis bestand in der Identifizierung einer Mutante, in der die ursprüngliche, normale Entwicklung dopaminerger Neuronen von einer rasanten und fortschreitenden Degeneration gefolgt wird. Eine einzelne Aminosäuresubstitution in einem transienten Rezeptorpotenzialkanal eines C. elegans war für den Degenerationsphänotyp verantwortlich. Die Projektergebnisse ergaben, dass nicht alle dopaminergen Neuronen gleich sensibel auf Degenerationen reagieren. Dies korreliert mit der selektiven Vulnerabilität dopaminerger Neuronen im Substantia nigra bei Patienten mit der Parkinson-Krankheit. Des Weiteren wurde eine Reihe von „Suppressor“-Mutanten entdeckt, die dopaminerge Neuronen teilweise oder vollständig vor einem spezifischen Degenerationsmuster schützen. Weitere Untersuchungen dieser Mutanten werden ein besseres Verständnis der Mechanismen ermöglichen, die für den Umgang mit Calcium und für den dopaminergen Neuroschutz insgesamt verantwortlich sind.
Schlüsselbegriffe
Parkinson-Krankheit, Degeneration, dopaminerge Neuronen, C. elegans, Neuroprotektion, Dopaminneuronenentwicklung
