Pathologische Signalwege bei Morbus Parkinson
Neurodegenerative Erkrankungen gehören vor allem angesichts der zunehmenden Bevölkerungsalterung zu den größten medizinischen Herausforderungen in Europa. Alpha-Synuclein (ASYN) ist ein präsynaptisches neuronales Protein, dessen Funktion noch nicht ganz geklärt ist, und das unter physiologischen Bedingungen als Monomer ohne offensichtliche native Struktur vorliegt. Bei der Parkinson-Krankheit (PD) kommt es zur Fehlfaltung und Aggregation von ASYN in den für die Krankheit charakteristischen Lewy-Körperchen. Die Toxizität von ASYN, wie sie bei PD beobachtet wird, resultiert aus der Oligomerisierung und Aggregation der Proteine. An Zell- und Tiermodellen für menschliche PD wurde die ASYN-Pathologie mit ihren neuronalen und neurologischen Fehlfunktionen demonstriert. Bei familiärer PD wurden im ASYN-Gen Punktmutationen und Multiplikationen gefunden, die nahe legen, dass überschüssiges ASYN beim Wildtyp auch zu PD führt. Ein sinnvoller therapeutischer Ansatz wäre daher die Modifizierung der ASYN-Aggregation. Ziel des EU-finanzierten Projekts "Academic-industrial training network on alpha-synuclein-related brain diseases" (NEURASYNC) war es, Experten für die ASYN-Biologie in einem Gemeinschaftsprojekt zu organisieren, um die Forschung in diesem Fachgebiet voranzubringen und letztlich Therapien für Synucleinopathien anzubieten. Ein Schwerpunkt des Projekts war es, die wissenschaftlichen und komplementären Kompetenzen von Forschern zu erweitern, damit sie in dieser Richtung weiterforschen. Strukturanalysen von ASYN zeigten, dass die Proteine Verbindungen mit HDL-Proteinen (hochdichten Lipoproteinen) eingehen, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Damit wären lipidgebundene ASYN durchaus als Biomarker für PD geeignet. Obwohl die ASYN-Aggregation eng mit PD assoziiert ist, gibt es keine eindeutigen Belege für den Wirkmechanismus. Hierfür entwickelte das Konsortium verschiedene ASYN-Nagermodelle, die das menschliche Protein überexprimieren. Funktionelle Analysen zeigten, dass ASYN-Spezies durch Störung der Neurotransmission und synaptischen Plastizität den kognitiven Leistungsabfall fördern. Auf der Suche nach Therapien identifizierten die Forscher therapeutische Zielmoleküle mit neuroprotektiver Wirkung und Modulatoren der ASYN-Toxizität. Damit ebnen all diese Erkenntnisse den Weg für die Wirkstoffforschung zur Behandlung von PD und anderen neurodegenerativen Erkrankungen.
Schlüsselbegriffe
Parkinson-Krankheit, neurodegenerative Krankheiten, Alpha-Synuclein, Hirnerkrankungen
