La régulation de l'hématopoïèse normale et maligne
Comme dans la plupart des tissus, l'homéostasie est accomplie par la différenciation dirigée d'une petite sous-population des cellules souches hématopoïétiques (CSH) à capacité pluripotente. La régulation de ce processus a lieu au niveau génétique, des facteurs de transcription déterminant la spécification de type cellulaire progressif, et au niveau épigénétique, pour établir une mémoire cellulaire et décider de leur devenir. L'incapacité à maintenir l'homéostasie et les fonctions régénératives conduit à une multitude de maladies hématologiques, dont les syndromes myélodysplasiques, les lymphomes et les leucémies. Financé par l'UE, le projet HEM_ID (Hematopoietic cell identity: genetic and epigenetic regulation in normal and malignant hematopoiesis) s'est engagé à explorer les mécanismes moléculaires régissant l'hématopoïèse normale et maligne à travers l'identification des nouvelles voies génétiques et épigénétiques. Le consortium a suivi une approche intégrée et rassemblé 13 différentes équipes de recherche d'Europe avec une expertise pluridisciplinaire allant de la recherche fondamentale à l'exploitation clinique. Les chercheurs ont optimisé des protocoles pour une transfection haut débit et un criblage phénotypique dans les cellules érythroleucémiques humaines et mis en place une série d'outils bioinformatique pour l'analyse de grands ensembles de données. Ces mesures ont permis d'identifier les réseaux moléculaires impliquant différents facteurs de transcription comme Sox6 dans l'érythropoïèse, les membres de la famille Ikaros dans les CSH, les cellules R et B-ALL. Une attention particulière a été portée à la dynamique moléculaire du lien de facteur de transcription à la chromatine et la modulation de la structure de chromatine. Dans l'ensemble, les travaux d'HEM_ID sur l'hématopoïèse physiologique et maligne ont permis de déchiffrer les voies moléculaires et modificateurs épigénétiques qui régissent l'auto-renouvellement et la différenciation des CSH. Ces connaissances pourraient servir de base pour comprendre la pathogenèse des leucémies et, à terme, concevoir des traitements ciblés.
Mots‑clés
Hématopoïèse, différenciation cellulaire, cellules souches hématopoïétiques leucémiques, facteurs de transcription, régulation épigénétique
