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HEMatopoietic cell IDentity : genetic and epigenetic regulation in normal and malignant hematopoiesis

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Die Regulierung der normalen und malignen Hämatopoese 

Das hämatopoetische System stellt eines der am besten untersuchten Organe dar. Arbeiten im Hinblick auf die Erkennung der Pfade, die zu pathologischer Hämatopoese führen, sollten Wissenschaftler bei der Entwicklung neuartiger Therapien gegen Leukämie helfen.

Gesundheit

Wie in den meisten Geweben wird die Homöostase durch die gerichtete Differenzierung einer kleinen Subpopulation von hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) mit Mehrfachkapazität erreicht. Die Regulierung dieses Prozesses erfolgt auf der genetischen Ebene mit Transkriptionsfaktoren, die die progressive Zelltyp-Spezifikation antreiben, und auf epigenetischer Ebene, auf der das Zellgedächtnis gebildet wird und Schicksalsentscheidungen korrigiert werden. Ein Versagen bei der Aufrechterhaltung der Homöostase und regenerativer Funktionen führt zu einer Vielzahl von malignen hämatologischen Erkrankungen, einschließlich von myelodysplastischen Syndromen, Lymphomen und Leukämien. Das EU-finanzierte Projekt HEM_ID (Hematopoietic cell identity: genetic and epigenetic regulation in normal and malignant hematopoiesis) untersuchte die molekularen Mechanismen, die die normale und maligne Hämatopoese regulieren, indem neuartige genetische und epigenetische Pfade identifiziert wurden. Das Konsortium verfolgt einen integrierten Ansatz und führte 13 verschiedene Forschungsteams in ganz Europa mit multidisziplinärem Know-how zusammen: von der Grundlagenforschung bis zur klinischen Anwendung. Die Forscher optimierten Protokolle für Hochdurchsatz-Transfektion und phänotypisches Screening in menschlichen erythroleukämischen Zellen und implementierten eine Reihe von Bioinformatik-Tools für die Analyse von großen Datensätzen. Diese Maßnahmen ermöglichten die Identifizierung von molekularen Netzwerken, die verschiedene Transkriptionsfaktoren wie Sox6 in Erythropoese, Mitglieder der Ikaros-Familie in HSZ, T-Zellen und B-ALL involvierten. Besonderes Augenmerk lag auf der molekularen Dynamik des Transkriptionsfaktors, der an Chromatin bindet, und auf der Modulation der Chromatinstruktur. Insgesamt halfen die Arbeiten von HEM_ID zur physiologischen und malignen Hämatopoese dabei, die molekularen Pfade und epigenetischen Modifikatoren zu entschlüsseln, die normale HSC-Selbsterneuerung und -Differenzierung steuern. Dieses Wissen könnte als Grundlage dienen, um die Pathogenese von Leukämien zu verstehen und schließlich gezielte Behandlungen zu entwickeln.

Schlüsselbegriffe

Hämatopoese, Zelldifferenzierung, hämatopoetische Stammzellen bei Leukämie, Transkriptionsfaktoren, epigenetische Regulation

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