Ist p63 Tumorsuppressor oder -aktivator?
Der Beitrag von p63 zur Tumorgenese ist von großem Interesse und derzeit Gegenstand intensiver Forschung, die allerdings durch die sechs verschiedenen Isoformen des p63-Proteins erschwert wird. Die p63-Isoform deltaNp63alfa sorgt für die normale Proliferation von Stammzellen in viele Epithelgewebe wie die von Haut und Prostata. Obwohl bereits belegt ist, dass deltaNp63alfa wesentlich an der Entstehung epithelialer Tumoren beteiligt ist, muss die Rolle von p63 bei Prostatakarzinomen aber noch genauer erforscht werden. Das EU-finanzierte Projekt "Investigating the role of p63 in prostate stem cells and tumor development" (P63 PROSTUMOR) befasste sich daher mit der Funktion von p63. In einem multidisziplinären Ansatz wurden hierfür funktionelle Genomik mit In-vivo-Tiermodellen und genomischem Hochdurchsatz-Screening kombiniert. Zunächst ermittelte P63 PROSTUMOR die Expression von p63-Isoformen in gesundem Prostatagewebe und in Prostatastammzellen. Humane und Mausstammzellen der Prostata exprimierten überwiegend die Isoform p63 deltaNp63alfa. Dann wurde untersucht, wie sich der Verlust von p63 bei gesunder Prostata auswirkt, und ob er die Tumorgenese fördert. Für die Studien wurden humane Isoform-spezifische Knockdown-Zellen generiert und Loss-of-function-Studien an Wildtyp-Mäusen durchgeführt. Wie sich zeigte, sorgt deltaNp63alfa für den Erhalt dieser Stammzellpopulationen. Schließlich gelang es, neuartige p63-Zielgene im Prostatagewebe zu identifizieren. Durch Kombination von Microarray-Technologie und Chip-Sequenzierung an menschlichen Zelllinien konnten direkte Targets von p63 und die von p63 kontrollierten Signalwege in der Prostata identifiziert werden. P63 PROSTUMOR demonstrierte die entscheidende Rolle von deltaNp63alfa für den Erhalt der Proliferationsfähigkeit von Prostatastammzellen. Sind die wichtigsten Mechanismen geklärt, die für das Stammzellwachstum in der Prostata zuständig sind, könnte dies auch Aufschluss über die Rolle von p63 bei der Prostatatumorbildung geben.
Schlüsselbegriffe
P63, Tumor, Krebs, Stammzellen, Prostata, Tumorentwicklung
