La modelización de los receptores CB1 canabinoides
Los receptores canabinoides son receptores de la membrana celular de la familia de receptores acoplados a la proteína G. El receptor canabinoide de tipo 1 (CB1R) se expresa mayoritariamente en el sistema nervioso central. Se trata de una diana molecular interesante para el tratamiento de la adicción a las drogas, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, las disfunciones motoras y el síndrome metabólico. La proteína 1a que interactúa con el receptor canabinoide (CRIP1a) participa en la regulación de la actividad del CB1R. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea CANNABIDIM fue la modelización del CB1R. Se investigaron los procesos informáticos implicados en la homodimerización del CB1R y la interacción del homodímero CB1R con ligandos. También se estudiaron los efectos del colesterol de membrana y de la CRIP1a sobre el funcionamiento del homodímero CB1R. En primer lugar, se construyeron los modelos de homología del BC1R en el estado activo e inactivo y en complejos con las proteínas G respectivas. Para esta labor se consideraron diferentes parámetros de la interfaz del dímero, la forma y complementariedad electrostática, y la energía potencial y libre. Las simulaciones de la dinámica molecular de los dímeros y los monómeros del CB1R en una bicapa lipídica con colesterol permitieron definir las funciones. A continuación se utilizaron los modelos de la CRIP1a y complejo de proteína CB1R-CRIP1a en simulaciones de dinámica molecular. La CRIP1a desestabilizó la conformación activa del CB1R, posiblemente disminuyendo la actividad basal del receptor. Los datos experimentales respaldan esta conclusión. El modelo demostró que la CRIP1a bloqueó las interacciones del CB1R con las proteínas Gi y Go. Los estudios de la dinámica molecular investigaron el ensamblado de los monómeros del CB1R y de los complejos CB1R-CRIP1a en una bicapa lipídica con y sin colesterol. Los modelos demostraron que en la oligomerización del CB1R participan muchas hélices transmembrana, en consonancia con los datos experimentales. El colesterol permitió la oligomerización del CB1R, que funciona como un adhesivo en la interfaz correspondiente. Es fundamental comprender el mecanismo de interacción de los receptores canabinoides para modificar su funcionalidad con fines terapéuticos.
Palabras clave
Modelización molecular, canabinoides, receptor CB1, homodímeros, colesterol de membrana
