La modellazione molecolare del recettore CB1 dei cannabinoidi
I recettori dei cannabinoidi sono recettori della membrana cellulare della famiglia dei recettori accoppiati alla proteina G. Il recettore dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1R), espresso principalmente nel sistema nervoso centrale, è un obiettivo molecolare interessante per il trattamento di problemi quali dipendenza dagli stupefacenti, schizofrenia, disordine bipolare, disfunzione motoria e sindrome metabolica. La proteina di tipo 1A di interazione dei recettori di cannabinoidi (CRIP1a) contribuisce alla regolazione dell’attività del CB1R. Il progetto CANNABIDIM, finanziato dall’UE, è stato dedicato alla modellazione del CB1R, con l’obiettivo di approfondire in silico i processi coinvolti nella omodimerizzazione del CB1R e nell’interazione dell’omodimero CB1R con i ligandi. Gli scienziati hanno inoltre studiato gli effetti del colesterolo di membrana e del CRIP1a sul funzionamento dell’omodimero CB1R. Prima di tutto, il team ha costruito modelli di omologia del CB1R in stato attivo e inattivo e in complessi con le rispettive proteine G. Alla costruzione del modello hanno contribuito numerosi parametri della complementarità elettrostatica, della forma e dell’interfaccia del dimero e dell’energia potenziale e libera. Le simulazioni della dinamica molecolare di dimeri e monomeri del CB1R in un doppio strato lipidico contenente colesterolo hanno permesso al team di decifrarne le funzioni. I ricercatori hanno poi costruito i modelli dei complessi proteici CRIP1a e CB1R-CRIP1a per eseguire le simulazioni di dinamica molecolare. Il CRIP1a ha destabilizzato la conformazione attiva del CB1R, con la possibile riduzione dell’attività basale del recettore, confermata dai dati sperimentali. Il modello ha mostrato che il CRIP1a ha bloccato le interazioni del CB1R con le proteine Gi e Go. Gli studi di dinamica molecolare hanno analizzato l’assieme dei monomeri di CB1R e dei complessi CB1R-CRIP1a in un doppio strato lipidico, con e senza colesterolo. I modelli hanno mostrato che numerose eliche transmembrana sono coinvolte nella oligomerizzazione del CB1R e questi dati sono stati confermati dai dati sperimentali. Il colesterolo ha facilitato l’oligomerizzazione del CB1R, agendo come un collante sulla relativa interfaccia. La conoscenza dei meccanismi che sono alla base delle interazioni dei recettori di cannabinoidi è fondamentale per poterne modificare le funzionalità a scopo terapeutico.
Parole chiave
Modellazione molecolare, cannabinoidi, recettore CB1, omodimero, colesterolo di membrana