La modélisation moléculaire du récepteur CB1 cannabinoïde
Les récepteurs cannabinoïdes sont des récepteurs de membrane cellulaire de la famille des récepteurs couplés à la protéine G. Le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1R) est principalement exprimé dans le système nerveux central. Il s'agit d'une cible moléculaire intéressant pour le traitement de la toxicomanie, la schizophrénie, les troubles bipolaires, les troubles moteurs et les syndromes métaboliques. La protéine 1a qui interagit avec le récepteur cannabinoïde (CRIP1a) participe à la régulation de l'activité CB1R. Le projet CANNABIDIM financé par l'UE était consacré à la modélisation de CB1R. Il visait à étudier les processus impliqués dans l'homodimérisation du CB1R et les interactions de l'homodimère CB1R avec les ligands. Les scientifiques ont également étudié les effets du cholestérol membranaire et du CRIP1a sur le fonctionnement de l'homodimère CB1R. Tout d'abord ont été construits les modèles d'homologie de CB1R dans l'état actif et inactif et dans les complexes avec les protéines G. Plusieurs paramètres de l'interface dimère, la forme et la complémentarité électrostatique, le potentiel et l'énergie ont contribué à la construction du modèle. Des simulations de la dynamique moléculaire des dimères et des monomères de CB1R dans une bicouche lipidique contenant du cholestérol a permis à l'équipe d'en déchiffrer les fonctions. Ensuite, les modèles de complexes protéinés CRIP1a et CB1R-CRIP1a construits ont été utilisés pour des simulations de dynamique moléculaire. CRIP1a a déstabilisé la conformation active CB1R, réduisant éventuellement l'activité de base du récepteur, qui a été soutenu par les données expérimentales. Le modèle a montré que CRIP1a a bloqué les interactions CB1R avec les protéines Gi et Go. Les études de dynamique moléculaire ont étudié l'ensemble des monomères CB1R et des complexes CB1R-CRIP1a dans une bicouche lipidique avec et sans cholestérol. Les modèles ont montré que plusieurs hélices transmembranaires sont impliquées dans l'oligomérisation CB1R, qui est conforme aux données expérimentales. Le cholestérol a facilité l'oligomérisation du CB1R, agissant comme une colle sur l'interface d'oligomérisation. Comprendre le mécanisme des interactions des récepteurs cannabinoïdes est la clé de l'altération de leur fonctionnalité à des fins thérapeutiques.
Mots‑clés
Modélisation moléculaire, cannabinoïde, récepteur CB1, homodimère, cholestérol membranaire
