Molekulare Modellierung von Cannabinoid-CB1-Rezeptoren
Als Rezeptoren der Zellmembran gehören sie zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Cannabinoid-Rezeptor 1 (CB1R) wird hauptsächlich im zentralen Nervensystem exprimiert und ist eine attraktive molekulare Zielstruktur zur Behandlung von Drogenabhängigkeit, Schizophrenie, bipolarer Störung, motorischer Störungen und des metabolischen Syndroms. CRIP1a (Cannabinoid-Rezeptor interagierendes Protein 1a) wiederum ist an der Regulation der CB1R-Aktivität beteiligt. Das EU-finanzierte Projekt CANNABIDIM widmete sich der Modellierung von CB1R, um computergestützt Prozesse der Homodimerisierung von CB1R und die Wechselwirkung des CB1R-Homodimers mit Liganden zu untersuchen. Auch der Effekt von Membrancholesterin und CRIP1a auf die Funktion des CB1R-Homodimers sollte geklärt werden. Zunächst wurden Homologiemodelle von CB1R im aktiven und inaktiven Zustand und in Komplexen mit den jeweiligen G-Proteinen erstellt. Hierfür wurden mehrere Parameter der Dimer-Grenzfläche wie Form und elektrostatische Komplementarität sowie potenzielle und freie Energie ermittelt. Simulationen der Moleküldynamik der CB1R-Dimere und -Monomere in einer cholesterinhaltigen Lipiddoppelschicht gaben Aufschluss über deren Funktionen. Dann wurden Modelle von CRIP1a und des CB1R-CRIP1a-Proteinkomplexes für Simulationen der Moleküldynamik konstruiert. CRIP1a destabilisiert die aktive Konformation von CB1R und reduziert damit möglicherweise die basale Aktivität des Rezeptors, was experimentell bestätigt wurde. Dem Modell zufolge blockiert CRIP1a Wechselwirkungen von CB1R mit Gi- und Go-Proteinen. In molekulardynamischen Analysen wurde die Assemblierung von CB1R-Monomeren und CB1R-CRIP1a-Komplexen in einer Lipiddoppelschicht mit und ohne Cholesterin untersucht. Die Modelle haben gezeigt, dass mehrere Transmembran-Helices an der CB1R-Oligomerisierung beteiligt sind, was mit experimentellen Daten übereinstimmt. Cholesterin beschleunigt die Oligomerisierung von CB1R, der als Kleber der Oligomerisierungsschnittstelle fungiert. Ist der Mechanismus der Interaktion von Cannabinoid-Rezeptoren geklärt, ließe sich deren Funktionalität für therapeutische Zwecke verändern.
Schlüsselbegriffe
Molekulare Modellierung, Cannabinoid, CB1-Rezeptor, Homodimer, Membrancholesterin
