Modelowanie molekularne receptora kannabinoidowego CB1
Receptory kannabinoidowe to receptory błony komórkowej z grupy receptorów sprzężonych z białkami G. Receptory kannabinoidowe typu 1 (CB1R) są wytwarzane głównie w ośrodkowym układzie nerwowym. Stanowią one atrakcyjny cel molekularny w leczeniu narkomanii, schizofrenii, zaburzenia dwubiegunowego, zaburzeń ruchowych i zespołu metabolicznego. Białko oddziałujące z receptorem kannabinoidowym 1a (CRIP1a) uczestniczy w regulacji działania CB1R. Finansowany ze środków UE projekt CANNABIDIM poświęcony był modelowaniu CB1R. Jego celem było zbadanie in silico procesów związanych z homodimeryzacją CB1R i interakcją homodimeru CB1R z ligandami. Uczeni badali wpływ cholesterolu błonowego i CRIP1a na funkcjonowanie homodimeru CB1R. W pierwszej kolejności przygotowano modele homologiczne CB1R w stanie aktywnym i nieaktywnym oraz w kompleksach z odpowiednimi białkami G. W budowie modelu wykorzystano różne parametry połączeń, kształtu i komplementarności elektrostatycznej, a także potencjału i energii swobodnej. Symulacje dynamiki molekularnej dimerów i monomerów CB1R w dwuwarstwie lipidowej zawierającej cholesterol umożliwiły zbadanie ich funkcji. Następnie przygotowano modele CRIP1a i kompleksu białkowego CB1R-CRIP1a wykorzystano do symulacji dynamiki molekularnej. CRIP1a destabilizowało aktywną konformację CB1R, być może zmniejszając podstawową czynność receptora, za czym przemawiają dane eksperymentalne. Model pokazał, że CRIP1a blokuje interakcje CB1R z białkami Gi i Go. Analizy dynamiki molekularnej pozwoliły na zbadanie organizacji monomerów CB1R i kompleksów CB1R-CRIP1a w dwuwarstwie lipidowej z oraz bez cholesterolu. Modele pokazały, że w oligomeryzacji CB1R uczestniczy kilka helis transbłonowych, a obserwacja ta znajduje potwierdzenie w danych eksperymentalnych. Cholesterol ułatwiał oligomeryzację CB1R, pełniąc rolę kleju na połączeniu oligomeryzacyjnym. Poznanie mechanizmów interakcji między receptorami kannabinoidowymi jest kluczem do zmiany ich właściwości w celu wykorzystania ich w celach terapeutycznych.
Słowa kluczowe
Modelowanie molekularne, kannabinoid, receptor CB1, homodimer, cholesterol błonowy
