Toxizitätsmodelle für Organsysteme
In den meisten Fällen werden Medikamente vom Markt genommen oder nicht weiterentwickelt, weil toxische Effekte auf Leber oder Herz-Kreislauf-System festgestellt wurden. Die Nebenwirkungen können sich auch noch in der Spätphase der klinischen Tests oder Jahre nach der Markteinführung herausstellen. Um dies zu vermeiden und sozioökonomische Kosten zu senken, werden wirksame Instrumente für Toxizitätsrisiken benötigt. Das EU-finanzierte Projekt HECATOS (Hepatic and cardiac toxicity systems modelling) entwickelt eine computergestützten Rahmen, mit dem toxische Effekte auf Leber und Herz modelliert werden können. Es berücksichtigt Wechselwirkungen zwischen Wirkstoff und Zielstruktur wie auch Systemtoxikologie und Organphysiologie. Mit modernsten molekularen und funktionellen Analysetechniken werden Daten zu wichtigen zellulären toxischen Ereignissen erfasst und in das Modell integriert. Dann werden verschiedene toxische Verbindungen in neuartigen In-vitro-3D-Leber- und Herz-Assays getestet. Da es durch Leber- und Herzmedikamente immer wieder zu mitochondrialen und immunologischen Fehlfunktionen kommt, liegt der Schwerpunkt vor allem auf diesen Signalwegen. Weitere Daten stammen direkt von behandelten Patienten und Biopsien, an denen Transkriptom- und Proteomanalysen durchgeführt werden. Anschließend werden die Computermodelle mit der experimentellen Auswertung einer Vielzahl von Ausleseparametern verglichen, um das Toxizitätsmodell zu validieren und zu optimieren. Eine solcher In-silico-Ansatz bietet zweifellos eine Reihe von Vorteilen gegenüber toxischen Analysen am Tiermodell und dürfte damit zum unverzichtbaren Werkzeug für die Pharmaindustrie werden, mit dem auch die Sicherheit von Industriechemikalien und kosmetischen Produkten geprüft werden kann.
Schlüsselbegriffe
Toxizität, Modell, Medikament, Computermodell, Leber, Herz
