Le mauvais repliement de protéines et la maladie
L'homéostasie des protéines, ou protéostasie, empêche l'accumulation de protéines mal repliées ou agrégées. Financé par l'UE, le projet PROTEOSTASIS (Cell-type-specific modulation of protein homeostasis in health and disease) a étudié si ce mécanisme essentiel est spécifique aux cellules ou plus générique dans la nature, étant donné que chaque cellule est équipée de mécanismes moléculaires pour gérer les protéomes. Les chercheurs ont utilisé le nématode Caenorhabditis elegans sauvage qui possède quatre bandes de myocytes disposées le long de son corps, qui lui permettent de se déplacer. En utilisant des outils moléculaires et des marqueurs fluorescents, ils ont développé une stratégie qui détermine le système chaperon qui permet aux protéines pliées de maintenir leur stabilité et d'exécuter leur fonction biologique normale. Responsables des défauts de motilité associée à la température, les mutations dans les gènes unc-45 sensibles à la température (ts) provoquent la perturbation des filaments musculaires dans la paroi cellulaire dans des conditions restrictives et le contraire dans des conditions permissives. Dans ce contexte, les chercheurs ont identifié quatre gènes. Le traitement du silençage génique par ARN interférent pour les gènes n'avait aucun effet sur les espèces sauvages, mais il avait pourtant un effet débilitant pour les nématodes mutants à température permissive comparés aux vers mutants élevés dans une température restrictive. Les chaperons peuvent ensuite se spécialiser pour un ensemble de substrats afin d'influencer la fonction de repliement. Les résultats de PROTEOSTASIS montrent qu'il existe un ensemble spécifique de chaperons cellulaires adaptés aux besoins de la cellule. Davantage de travaux sur la capacité de la protéostasie dans différents tissus sous différentes conditions physiologiques et de stress montrent que l'on constate un déclin important de la capacité de repliement au moment de la transition vers l'âge adulte. Néanmoins, cela peut être régulé par le système reproducteur et l'arrêt des cellules souches germinales. Les résultats du projet indiquent que la perturbation de la protéostasie est la principale cause des maladies conformationnelles, une voie de recherche fructueuse qui permettrait de comprendre la nature des signaux régulateurs à la transition vers l'âge adulte. Cela permettrait de comprendre la remodélisation des systèmes de contrôle de qualité à cette étape cruciale.
Mots‑clés
Mauvais repliement de protéines, maladie, protéostasie, Caenorhabditis elegans, transition à l'âge adulte, reproduction
