Zusammenhang zwischen Proteinfehlfaltung und Krankheiten
Die Proteinhomöostase bzw. Proteostase verhindert die Akkumulation fehlgefalteter oder aggregierter Proteine. Das EU-finanzierte Projekt PROTEOSTASIS (Cell-type-specific modulation of protein homeostasis in health and disease) untersuchte nun, ob diese wichtige Maschinerie zellspezifisch oder eher allgemein ist, da jede Zelle auf molekularer Ebene so ausgerüstet ist, dass sie mehrere Proteome kontrollieren kann. Die Forscher arbeiteten mit dem freilebenden Fadenwurm Caenorhabditis elegans, der vier Bänder von Muskelzellen entlang der Körperachse besitzt, die seine Fortbewegung ermöglichen. Mit molekularen Methoden und Fluoreszenzreportern wurde eine Strategie entwickelt, um das Chaperon-Netzwerk zu erforschen, das die gefalteten Proteine im stabilsten Zustand hält und für ihre ordnungsgemäße biologische Funktion sorgt. Als Auslöser temperaturabhängiger Bewegungsdefekte sorgen Mutationen im temperaturempfindlichen (ts) Gen unc-45 unter restriktiven Bedingungen für eine Desorganisation der Muskelfäden in der Körperwand, unter permissiven Bedingungen aber für deren ordnungsgemäße Organisation. Anhand dieser Eigenschaften konnten vier Gene identifiziert werden. Eine Stummschaltung mittels RNA-Interferenz hatte bei diesen Genen keinen Effekt auf den Wildtyp, führte bei den Mutanten jedoch bereits bei permissiver Temperatur zur fast vollständigen Deaktivierung im Vergleich zu Mutanten bei restriktiver Temperatur. Chaperone können dann für eine Reihe von Substraten spezialisiert werden, um die Proteinfaltung zu beeinflussen. PROTEOSTASIS enthüllte damit einen teilweise zelltypspezifischen Satz von Chaperonen, die an die Bedürfnisse der Zelle angepasst sind. Weitere Untersuchungen der Proteostasekapazität in mehreren Geweben unter verschiedenen physiologischen und Stressbedingungen ergaben einen starken Rückgang der Fähigkeit zur Proteinfaltung im jugendlichen Alter, was allerdings durch das Reproduktionssystem und durch Arrest von Keimbahnstammzellen reguliert werden kann. Den Projektergebnissen zufolge könnte eine gestörte Proteostase die Hauptursache von altersbedingten, durch Proteinfehlfaltung ausgelösten Krankheiten sein. Eine viel versprechende Forschungsrichtung wäre daher die Analyse regulatorischer Signale beim Übergang ins Erwachsenenalter, was Einblicke zum Umbau von Proteinkontrollsystemen in dieser entscheidenden Phase liefern könnte.
