Nieprawidłowe fałdowanie białek a choroby
Homeostaza białek zapobiega akumulacji źle sfałdowanych białek lub agregatów białkowych. W ramach finansowanego przez UE projektu PROTEOSTASIS (Cell-type-specific modulation of protein homeostasis in health and disease) badano, czy mechanizm ten jest specyficzny komórkowo czy też każda komórka jest odpowiednio wyposażona, aby móc samodzielnie mierzyć się z szeregiem różnych proteomów. Do badań wykorzystano bytującego powszechnie w przyrodzie nicienia z gatunku Caenorhabditis elegans, który posiada cztery umożliwiające ruch pierścienie komórek mięśniowych biegnące wzdłuż ciała. Stosując narzędzia molekularne i techniki znakowania fluorescencyjnego, badacze opracowali strategię wyjaśnienia sieci białek opiekuńczych, która utrzymuje sfałdowane białka w ich najbardziej stabilnym stanie zachowując ich funkcjonalność w procesach biologicznych. Mutacje we wrażliwym na temperaturę genie unc-45, odpowiedzialne za obniżenie zdolności do ruchu, skutkują w warunkach restrykcji powstawaniem zdezorganizowanych włókien mięśniowych w ścianie ciała. W warunkach sprzyjających organizacja włókien mięśniowych jest niezaburzona. Wykorzystując tę prawidłowość badacze zidentyfikowali cztery geny. Zastosowanie techniki wyciszania genów z użyciem interferencyjnego RNA na tych genach nie miało wpływu na osobniki typu dzikiego. Miało to natomiast bardzo ograniczający wpływ na osobniki zmutowane, bytujące w temperaturach sprzyjających, w porównaniu do osobników bytujących w temperaturach restrykcyjnych. Białka opiekuńcze można zatem wyspecjalizować dla szeregu substratów, aby wpływać na proces fałdowania białek. Wyniki płynące z projektu PROTEOSTASIS wskazują, że istnieją specyficzne dla danej komórki zestawy białek opiekuńczych, dostosowane do jej potrzeb. Dalsze badania nad wydajnością homeostazy białek w różnych tkankach poddanych różnym warunkom fizjologicznym i stresowym pokazują, że wraz z dojrzewaniem wydajność procesu fałdowania białek pogarsza się. Zjawisko to może być jednak regulowane przez układ rozrodczy i zahamowanie komórek macierzystych linii zarodkowej. Wyniki projektu pokazują, że ponieważ rozregulowanie homeostazy białek jest główną przyczyną związanych z wiekiem chorób na tle błędnego sfałdowania białek, najbardziej owocnym wynikiem badań byłoby zrozumienie natury sygnałów regulatorowych aktywnych w trakcie dojrzewania. Pomogłoby to uwidocznić, w jaki sposób systemy kontroli jakości białek zmieniają się na tym kluczowym etapie.
