Il misfolding delle proteine e le malattie
L’omeostasi delle proteine, o proteostasi, impedisce l’accumulo di proteine mal ripiegate o aggregate. Il progetto PROTEOSTASIS (Cell-type-specific modulation of protein homeostasis in health and disease), finanziato dall’UE, ha analizzato se questi meccanismi fondamentali sono specifici delle singole cellule o di natura più generale, con ogni cellula fornita dell’equipaggiamento molecolare per gestire una serie di proteomi. I ricercatori hanno utilizzato il nematode Caenorhabditis elegans, che conduce vita libera e ha quattro fasce di cellule muscolari che corrono longitudinalmente lungo il corpo permettendogli il movimento. Utilizzando strumenti molecolari e reporter fluorescenti hanno sviluppato una strategia per delineare la rete di chaperones che mantiene le proteine ripiegate nello stato più stabile per le normali funzioni biologiche. Responsabili dei difetti di motilità dipendenti dalle temperature, le mutazioni del gene unc-45, sensibile alla temperatura (TS), causano filamenti muscolari disorganizzati nella parete corporea in condizioni restrittive, ma una normale organizzazione dei filamenti muscolari in condizioni permissive. Tramite questo comportamento i ricercatori hanno identificato quattro geni. Il trattamento dei geni con silenziamento genico dell’interferenza dell’RNA non aveva effetto sui vermi wild type, ma aveva un profondo effetto disattivante sui vermi mutanti già a temperature permissive, rispetto ai mutanti cresciuti a temperature restrittive. Gli chaperones potrebbero quindi essere specializzati per una serie di substrati per influenzare la funzione del ripiegamento. I risultati di PROTEOSTASIS suggeriscono l’esistenza anche di una serie chaperones specifica per il tipo cellulare, e adattata alle esigenze della cellula. Uno studio più approfondito della capacità di proteostasi in diversi tessuti in varie condizioni fisiologiche e di stress mostra che vi è un forte declino della capacità di ripiegamento nel passaggio all’età adulta. Ma ciò può essere regolato tramite il sistema riproduttivo e l’arresto delle cellule staminali delle linee germinali. I risultati del progetto suggeriscono che poiché la deregolazione della proteostasi è la principale causa delle malattie da misfolding proteico associate all’età, comprendere la natura dei segnali regolatori al momento del passaggio all’età adulta potrebbe essere una strada produttiva. Ciò fornirebbe informazioni sul modo in cui i sistemi di controllo della qualità delle proteine sono rimodellati in quella fase cruciale.
