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Targeting glucocorticoid resistance in T-ALL: a Systems Biology approach

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Las bases moleculares de la leucemia linfoblástica

La investigación sobre las bases moleculares del cáncer resulta esencial para interpretar las respuestas al tratamiento y diseñar nuevas estrategias terapéuticas.

La leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T (T-ALL) es un cáncer hematológico agresivo que se caracteriza por la disminución del número de leucocitos. El tratamiento consiste en la administración de glucocorticoides para detener el crecimiento e inducir la apoptosis en las células progenitoras linfoides. Sin embargo, un porcentaje significativo de enfermos presenta farmacorresistencia, lo que provoca la recidiva de la enfermedad. Los datos existentes indican que la combinación de factores tales como lesiones oncogénicas primarias responsables de la transformación de linfocitos T y mutaciones secundarias seleccionadas durante el tratamiento con glucocorticoides constituyen probablemente los mediadores de la resistencia. Por ello, el objetivo del proyecto (TIGRE) (Targeting glucocorticoid resistance in T-ALL: a systems biology approach), financiado con fondos europeos, fue identificar genes y vías novedosos implicados en la transformación de los linfocitos T y la resistencia a los glucocorticoides en la T-ALL. En primer lugar, se investigó el papel de TLX1 y TLX3, dos factores de transcripción activados por translocaciones cromosómicas con propiedades oncogénicas, mediante el análisis de la expresión génica de las células leucémicas. Los resultados indicaron que la activación de la formación de formas malignas de TLX1 y TLX3 altera el punto de control de la mitosis y produce aneuploidía en las fases iniciales de la transformación leucémica. El análisis de las redes transcripcionales y los programas de regulación génica de estos factores de transcripción permitió identificar a RUNX1 como el regulador principal. Estos resultados respaldan la presencia de un papel supresor tumoral para este factor de transcripción en la patogenia de T-ALL. La asociación observada entre los casos de T-ALL con mutaciones de Runx1 y un riesgo elevado de fracaso del tratamiento y mal pronóstico refuerza esta teoría. La vía de señalización Notch, que se encuentra alterada en la T-ALL, promueve el crecimiento y la proliferación de linfocitos T inmaduros sanos. Se está trabajando duro en el estudio del papel de esta ruta en la resistencia a los glucocorticoides. Para ello, se caracterizó el perfil genómico de genes diana directos de NOTCH1 en T-ALL y se identificó una amplia gama de genes nuevos implicados en la transformación de linfocitos T. Finalmente, descubrir que ETS1 y RUNX1 también participan en la regulación de los genes diana de NOTCH1 abre nuevas vías en el diseño de tratamientos para la T-ALL mediante inhibidores de ETS1 y RUNX1

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