La base molecolare della leucemia linfoblastica
La leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) è un cancro ematologico aggressivo associato a un’alta conta dei globuli bianchi. Il trattamento prevede la somministrazione di glucocorticoidi per indurre l’arresto della crescita e l’apoptosi nelle cellule progenitrici linfoidi. Ma una percentuale significativa di pazienti presenta resistenza ai farmaci che provoca recidiva. Sempre più evidenza suggerisce che una combinazione di fattori come lesioni oncogeniche primarie responsabili della trasformazione delle cellule T e mutazioni secondarie selezionate durante la terapia con glucocorticoidi potrebbe mediare la farmacoresistenza. In questo contesto il progetto TIGRE (Targeting glucocorticoid resistance in T-ALL: a systems biology approach), finanziato dall’UE, ha lavorato per identificare nuovi geni e vie di segnalazione coinvolti nella trasformazione delle cellule T e nella resistenza ai glucocorticoidi nella T-ALL. Inizialmente gli scienziati hanno studiato il ruolo di TLX1 e TLX3, due fattori di trascrizione attivati dalle traslocazioni cromosomiche oncogeniche, analizzando il profilo di espressione genica delle cellule leucemiche. I risultati indicavano che l’attivazione maligna di TLX1 e TLX3 disturba il checkpoint mitotico e induce aneuploidia nelle prime fasi della trasformazione leucemica. L’analisi delle reti trascrizionali e dei programmi di regolazione genetica di questi fattori di trascrizione hanno identificato RUNX1 come il principale regolatore. Queste scoperte supportano inoltre un ruolo di soppressore tumorale per questo fattore di trascrizione nella patogenesi di T-ALL. Ciò veniva rafforzato dall’associazione osservata nei casi di T-ALL con mutazioni di Runx1, che avevano un rischio elevato di fallimento del trattamento e prognosi infausta. La segnalazione Notch promuove la crescita e la proliferazione delle cellule T immature normali, e questa via è deregolata nella T-ALL. Si sono fatti sforzi significativi per decifrare il ruolo della segnalazione Notch nella resistenza ai glucocorticoidi. A tal fine gli scienziati hanno caratterizzato il panorama genomico dei geni target diretti NOTCH1 nella T-ALL, e hanno identificato un’ampia gamma di nuovi geni coinvolti nella trasformazione delle cellule T. Infine la scoperta che anche ETS1 e RUNX1 partecipano alla regolazione dei geni target NOTCH1 apre una nuova strada allo sfruttamento terapeutico degli inibitori di ETS1 e RUNX1 nel trattamento della T-ALL.
Parole chiave
Leucemia linfoblastica acuta a cellule T, resistenza ai farmaci, glucocorticoide, segnalazione Notch, RUNX1
