Molekulare Grundlagen lymphatischer Leukämie
Die akute lymphatische T-Zell-Leukämie (T-ALL) ist eine aggressive hämatologische Krebserkrankung, bei der zu viele weiße Blutkörperchen produziert werden. In der Regel erfolgt eine Glukokortikoidtherapie, die die weitere Bildung dieser Zellen stoppen und Apoptose bei lymphatischen Vorläuferzellen induzieren soll. Ein großer Teil der Patienten entwickelt jedoch eine Medikamentenresistenz, die wiederum die Rezidivrate erhöht. Zunehmend geht man in der Forschung davon aus, dass diese Medikamentenresistenz auf kombinierte Faktoren zurückgeht, etwa primäre onkogene Läsionen (und damit assoziierte T-Zell-Transformation) und sekundäre Mutationen (Resultat der Glukokortikoidtherapie). In diesem Zusammenhang sollte das EU-finanzierte Projekt (TIGRE) (Targeting glucocorticoid resistence in T-ALL: a systems biology approach) neue Gene und Signalwege identifizieren, die an der T-Zell-Transformation und Glukokortikoidresistenz bei akuter lymphatischer T-Zell-Leukämie beteiligt sind. Zunächst sollte die Rolle der beiden Transkriptionsfaktoren durch onkogene chromosomale Translokationen aktivierten TLX1 und TLX3 geklärt werden, indem das Genexpressionsprofil von Leukämiezellen analysiert wurde. Den Ergebnissen zufolge wird durch die maligne Aktivierung von TLX1 und TLX3 der mitotische Checkpoint zerstört und in den Frühstadien der leukämischen Transformation Aneuploidie induziert. Eine Analyse der Transkriptionsnetzwerke und genetischen Regulationsprogramme dieser Transkriptionsfaktoren machte als wichtigsten Regulator RUNX1 dingfest, einen Transkriptionsfaktor, der offenbar als Tumorsuppressor bei der Pathogenese von T-ALL fungiert. Gestützt wird diese These durch die Beobachtung, dass T-ALL-Patienten mit Runx1-Mutationen ein erhöhtes Risiko für Therapieversagen tragen und die Prognosen entsprechend schlechter sind. Da der Notch-Signalweg, der Wachstum und Proliferation bei gesunden unreifen T-Zellen fördert, bei T-ALL dereguliert ist, wurde intensiv an der Rolle des Notch-Signalwegs bei Glukokortikoidresistenzen geforscht. So wurde die Umgebung direkter Zielgene von NOTCH1 bei T-ALL charakterisiert, im Zuge dessen eine breite Palette neuer Gene entdeckt wurde, die an der T-Zell-Transformation mitbeteiligt sind. Schließlich kann die Erkenntnis, dass ETS1 und RUNX1 auch an der Regulation von NOTCH1-Zielgenen mitwirken, neue therapeutische Optionen für ETS1- und RUNX1-Inhibitoren zur Behandlung von T-ALL eröffnen.
