Molekularne podłoże białaczki limfoblastycznej
Ostra białaczka limfoblastyczna z limfocytów T jest agresywnym nowotworem złośliwym krwi związanym z podwyższonym poziomem białych krwinek. Leczenie obejmuje podawanie glikokortykoidów, aby zahamować wzrost i wywołać apoptozę limfoidalnych komórek progenitorowych. Jednakże, u znacznej proporcji pacjentów występuje lekooporność prowadząca do nawrotu choroby. Coraz więcej dowodów wskazuje, że połączenie takich czynników, jak pierwotne zmiany onkogenne wywołujące transformację limfocytów T i wtórne mutacje wyselekcjonowane podczas leczenia glikokortykoidami stanowi prawdopodobną przyczynę lekooporności. W tym kontekście, finansowany ze środków UE projekt TIGRE (Targeting glucocorticoid resistance in T-ALL: a systems biology approach) miał na celu identyfikację nowych genów i szlaków uczestniczących w transformacji limfocytów T i oporności tego typu białaczki na glikokortykoidy. Początkowo naukowcy analizowali rolę TLX1 i TLX3, dwóch czynników transkrypcyjnych aktywowanych onkogenną translokacją chromosomalną, poprzez analizę profili ekspresji genów w komórkach białaczki. Wyniki wskazują, że wywołująca złośliwienie aktywacja TLX1 i TLX3 zaburza punkt kontrolny mitozy i wywołuje aneuploidalność na wczesnych etapach transformacji do białaczki. Analiza sieci transkrypcyjnych i programów regulacji genowych tych czynników transkrypcyjnych pozwoliła stwierdzić, że głównym regulatorem jest RUNX1. Te wyniki potwierdzają też rolę supresora guza, jaką odgrywa ten czynnik transkrypcyjny w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej z limfocytów T. Potwierdza to również zaobserwowane u wszystkich przypadków tej choroby z mutacją Runx1 podwyższenie ryzyka niepowodzenia leczenia i pogorszenie rokowań. Szlak sygnałowy Notch promuje wzrost i proliferację prawidłowych, niedojrzałych limfocytów T. W tym typie białaczki szlak ten jest zaburzony. Poświęcono dużo uwagi na ustalenie roli sygnalizacji Notch w powstawaniu oporności na glikokortykoidy. W tym celu naukowcy scharakteryzowali kontekst genomiczny bezpośrednich genów docelowych białka NOTCH1 w ostrej białaczce limfoblastycznej z limfocytów T i zidentyfikowali szereg nowych genów uczestniczących w transformacji limfocytów T. Co więcej, odkrycie, że ETS1 i RUNX1 uczestniczą również w regulacji genów docelowych białka NOTCH1 otworzy nowe możliwości wykorzystania inhibitorów ETS1 i RUNX1 w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej z limfocytów T.
