La base moléculaire de la leucémie lymphoblastique
La leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (LLA-T) est un cancer hématologique agressif associé à un taux élevé de globules blancs. Le traitement comprend l'administration de glucocorticoïdes pour induire l'arrêt de la croissance et l'apoptose dans les cellules progénitrices lymphoïdes. Néanmoins, un pourcentage considérable de patients présentant une résistance aux médicaments a expérimenté la récidive de la maladie. De plus en plus de preuves suggèrent qu'une combinaison de facteurs tels que les lésions oncogéniques primaires responsables de la transformation de cellules T et les mutations secondaires sélectionnées lors de la thérapie glucocorticoïde sont probablement la cause de la résistance aux médicaments. Dans ce contexte, le projet TIGRE (Targeting glucocorticoid resistance in T-ALL: a systems biology approach), financé par l'UE, a cherché à identifier les gènes et les voies innovantes impliqués dans la transformation de cellules T et la résistance de glucocorticoïde dans T-ALL. Au départ, les scientifiques se sont intéressés au rôle de TLX1 et de TLX3 - deux facteurs de transcription activés par les translocations chromosomiques oncogéniques - en analysant le profil d'expression génique des cellules leucémiques. Les résultats ont indiqué que l'activation maligne de TLX1 et TLX3 perturbe le point de contrôle mitotique et induit l'aneuploïdie aux premières étapes de la transformation leucémique. L'analyse des réseaux transcriptionnels et les programmes régulateurs génétiques de ces facteurs de transcription ont identifié RUNX1 comme le régulateur majeur. Ces résultats ont également eu un rôle de suppresseur de la tumeur pour ce facteur de transcription dans la pathogenèse de LLA-T. À ces résultats s'est ajoutée l'association observée dans les cas de LLA-T avec des mutations Runx1 présentant un risque élevé d'échec de traitement et de faibles pronostics. La signalisation Notch promeut la croissance et la prolifération des cellules T immatures normales et cette voie est dérégulée dans la LLA-T. D'importants efforts ont été consacrés au décodage du rôle de la signalisation Notch dans la résistance glucocorticoïde. À cette fin, les scientifiques ont caractérisé le paysage génomique des gènes cibles directs NOTCH1 et ont identifié une vaste gamme de nouveaux gènes impliqués dans la transformation de cellules T. Enfin, la découverte selon laquelle ETS1 et RUNX1 participent également dans la réglementation des gènes cibles NOTCH1 qui ouvrent une nouvelle voie pour l'exploitation thérapeutique des inhibiteurs ETS1 et RUNX1 dans le traitement de la LLA-T.