Krebs: Das Ergebnis eines genomischen „Urknalls“?
Entsprechend dem etablierten Karzinogenesemodell sind für das Fortschreiten einer Krebserkrankung ein stufenweiser Erwerb genomischer Neuanordnungen sowie im Laufe der Zeit auftretende somatische Mutationen erforderlich. Neue wissenschaftliche Beweise stellen dieses Modell in Frage und lassen darauf schließen, dass es möglich ist, dass bei einem einzigen Ereignis mehrere zehn bis mehrere hundert Chromosomenneuanordnungen stattfinden. Dieses Phänomen ist unter der Bezeichnung Chromothripsis bekannt, die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind jedoch derzeit unklar. Das Ziel des EU-finanzierten Projekts BRM CHROMOTHRIPSIS (Dissecting cancer development by chromothripsis using cell-based models) bestand darin, diese Mechanismen in vitro über die Untersuchung somatischer struktureller Varianten zu erforschen. In diesem Zusammenhang erzeugten Forscher menschliche Zelllinien mit verschiedenem genetischen Hintergrund, die anfällig dafür waren, beständige DNS-Schäden anzuhäufen. Gleichzeitig wurden in vitro über das Stören von Zellen mit normalem Karyotyp komplexe strukturelle DNS-Neuanordnungen induziert und anschließend deren Genome analysiert. Diese Methode ermöglichte vor allem die Reproduktion des verheerenden Chromothripsis-Phänomens und eine Analyse der potenziellen Mechanismen, die mit solchen massiven Chromosomenbrüchen in Zusammenhang stehen. Die Ergebnisse zeigten, dass eine signifikante Neigung für eine Chromothripsis insbesondere in Zellen mit einem spezifischen genetischen Hintergrund vorlag. Durch Beobachtungen an menschlichen primären Krebszellen wurde dies weiter validiert. Insgesamt bieten die Ergebnisse des Projekts wichtige Informationen zu den molekularen Mechanismen, die dem Chromothripsis-Phänomen zugrundeliegen. Die generierten Informationen legen den Grundstein für zukünftige mechanistische Untersuchungen, die einen Beitrag zum Verständnis des Fortschreitens von Krebserkrankungen leisten könnten. Weiterführende Arbeit an genomischen Instabilitäten und Mutationen, die dieses Phänomen auslösen, ist von grundlegender Bedeutung, um Antikrebsstrategien zu bestimmen.
Schlüsselbegriffe
Krebs, Karzinogenese, Chromosomenneuanordnung, Chromothripsis, Mutation
