Neue Methyltransferase-Inhibitoren als Krebstherapie
Bei Eukaryoten ist das Genom eng im Chromatin komprimiert, das aus DNA und Histon-Proteinen besteht. Die Histon-Methlytransferase-Enzyme verändern Histone an bestimmten Stellen durch Methylierung, wodurch die DNA für die Transkription zugänglich wird. Bei einigen Krebsarten beim Menschen wurde ein ungewöhnliches Verhalten der Enzyme festgestellt, welche die Methylierung regeln. Man vermutet daher eine Verbindung zwischen der Histonmethylierung und der Bildung von Tumoren. Ziel des EU-finanzierten Projekts HKMTIS (Computer-aided design and synthesis of inhibitors of EED-EZH2 interaction as a novel approach for anticancer therapy) war es, kleine Molekülinhibitoren von Histon-Lysin-Methyltransferasen (HKMT) als mögliche Therapien zur Krebsbehandlung entdecken. Die Projektmitglieder konzentrierten sich letztendlich auf die direkten Inhibitoren von HKMT und weniger auf die Inhibitoren der Protein-Protein-Interaktion der Komponenten dieses Enzymkomplexes. Die Forscher verwendeten die Klasse der 2,4-Diaminoquinazoline-Verbindungen, die als substratkompetitive Inhibitoren einer anderen Klasse von Methyltransferasen bekannt sind. Mithilfe informatischer Tools synthetisierten sie eine breit gefächerte Sammlung von 2,4-Diaminoquinazolinen und bewerteten die Verbindungen in enzymatischen und zellbasierten Assays. Auf diese Weise wurden mehrere Inhibitoren mit einer mittleren inhibitorischen Konzentration von bis zu 1 µM ermittelt, wie mit dem enzymatischen Assay demonstriert wurde. Die entdeckten Moleküle stellen eine völlig neue Klasse von HKMT-Substratkonkurrenten dar. In zellbasierten Assays erhöhten die Inhibitoren das mRNA-Niveau von Genen, die bekanntermaßen durch die Aktivierung der HKMT stillgelegt werden. Einer der Inhibitoren wies Aktivität in einem Xenotransplantations-Mausmodell für MDA-MB-231 (Brustkrebs) auf. Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass HKMT innerhalb einer Art erhalten bleiben, prüften die Forscher, ob die identifizierten Inhibitoren auf die HKMT der Parasitengattung "Plasmodium" wirken. Zu dieser Gattung zählen auch einige Spezies, die Malaria verursachen. Die histonverändernden Enzyme spielen bei vielen Stationen des Lebenszyklus von Plasmodium eine zentrale Rolle. Viele Inhibitoren auf Basis von 2,4-Diaminoquinazolin töteten die Parasiten in verschiedenen Entwicklungsstadien schnell und wirksam ab. Maßgeblich ist hierbei, dass die Inhibitoren auch gegen mehrere Malaria verursachende Arten effektiv waren. Die Projektergebnisse sind von hoher Bedeutung, da Malaria auf mehreren Kontinenten und Krebs auf der ganzen Welt eine häufige Todesursache darstellt. Die Projektmitglieder ermittelten mehrere neue "Leitsubstanzen" für HKMT-Inhibitoren gegen Krebs und Malaria. Dies bedeutet einen wesentlichen Schritt in Richtung neuer Medikamente zur Behandlung dieser beiden Krankheiten.
Schlüsselbegriffe
Methyltransferasen, Krebs, Histone, Methylierung, HKMT, Malaria
