Nowe inhibitory metylotransferaz jako leki przeciwnowotworowe
W komórkach eukariotycznych genom jest ściśle upakowany w chromatynie, która składa się z DNA i białek histonowych. Enzymy zwane metylotransferazami histonowymi modyfikują je poprzez metylację w określonych miejscach, czyniąc DNA dostępnym transkrypcji. W pewnych typach nowotworów u ludzi zaobserwowano nieprawidłowe działanie enzymów regulujących metylację, co sugeruje związek między metylacją histonów, a tworzeniem guza. Uczestnicy finansowanego przez UE projektu HKMTIS (Computer-aided design and synthesis of inhibitors of EED-EZH2 interaction as a novel approach for anticancer therapy) postanowili odkryć małocząsteczkowe inhibitory histonowych metylotransferaz lizynowych (HKMT), jako potencjalnych leczniczych środków przeciwnowotworowych. W ostatecznej wersji projektu skupiono się raczej na bezpośrednich inhibitorach HKMT niż inhibitorach oddziaływań białko-białko składników tego kompleksu enzymatycznego. Badacze użyli związków z rodziny 2,4-diaminochinazolin, które są znane jako inhibitory substratowo-kompetycyjne innej rodziny metylotransferaz. Przy zastosowaniu projektowania komputerowego zsyntetyzowano bibliotekę 2,4-diaminochinazolin i oceniono otrzymane związki w próbach enzymatycznych i bazujących na komórkach. W ten sposób zidentyfikowano kilka inhibitorów z wartościami IC50 aż do 1 µM, jak udowodniono w próbach enzymatycznych. Zidentyfikowane molekuły stanowiły nową rodzinę substratów konkurujących z HKMT. W próbach bazujących na komórkach inhibitory zwiększyły poziom mRNA genów, o których wiadomo, że ulegają wyciszeniu poprzez aktywację HKMT. Jeden z inhibitorów przejawiał aktywność w mysim modelu ksenograftowym MDA-MB-231 (raka sutka). Wykorzystując fakt, że HKMT są zachowawcze u różnych gatunków, naukowcy zbadali działanie zidentyfikowanych inhibitorów na HKMT wywołującego malarię pasożyta Plasmodium. U Plasmodium enzymy, które modyfikują histony, odgrywają kluczową rolę na różnych etapach cyklu życiowego. Kilka bazujących na 2,4-diaminochinazolinie inhibitorów wykazało silne i szybkie działanie biobójcze na różnych stadiach cyklu życia pasożyta. Co najważniejsze, inhibitory były skuteczne również w przypadku wielu innych powodujących malarię gatunków. Wyniki projektu są bardzo ważne, jako że nowotwory i malaria odpowiadają za dużą liczbę zgonów na całym świecie. Uczestnicy projektu zidentyfikowali kilka nowych związków "wiodących" jako inhibitory HKMT u człowieka i pasożyta wywołującego malarię. Stanowi to obiecujący kierunek badań nad nowymi lekami przeciwnowotworowymi i/lub przeciwmalarycznymi.
