Angiogene Therapien ohne Nebenwirkungen
Typisch für die Tumorformation ist die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese). Somit ist die Hemmung der Angiogenese ein viel versprechender therapeutischer Ansatz gegen Krebs, und mehrere klinisch zugelassene Angiogenesehemmer können bereits effektiv Tumorwachstum und Metastasierung stoppen. Bei diesen Inhibitoren kommt es allerdings immer wieder zu toxischen systemischen Nebenwirkungen, sodass das Medikament abgesetzt oder die Dosierung verringert werden muss, um Schäden zu vermeiden. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts ANGIOTOX(öffnet in neuem Fenster) (Histopathologic and mechanistic assessment of angiogenesis inhibitor related toxicities: a cross-sectoral, multi-disciplinary approach) war daher, Toxizitätsmechanismen bei Angiogenesehemmern an präklinischen und klinischen Proben mit histopathologischen Methoden, Bildgebung und Biomarkeranalysen zu untersuchen. Die Forscher verabreichten Nagermodellen Angiogenesehemmer in klinisch wirksamer Dosierung, um anschließend das Gewebe mittels Histopathologie zu analysieren und schädliche Nebenwirkungen auf Herz und Kreislauf zu ermitteln. Mit diesem Ansatz ließen sich die meisten gängigen klinischen Toxizitätsmuster wie Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Störungen rekapitulieren. Bei Herz-Kreislauf-Störungen wurden Veränderungen des Herzstoffwechsels beobachtet, etwa erhöhte Glukose- und Fettsäurewerte. Auch Proteomanalysen bestätigten die wichtigsten Stoffwechselstörungen in Folge einer angiogenen Therapie. Histopathologische Analysen wiederum enthüllten eine behandlungsbedingte Proteinurie sowie toxische Effekte auf Schilddrüse und Haut. Dann befassten sich die Forscher mit den Zielstrukturen von Angiogenesehemmern. Dies enthüllte mehrere wichtige Signalproteine, deren behandlungsbedingte Schädigung die unerwünschten Nebenwirkungen verursacht und sie wiederum als Biomarker für toxische Effekte prädestiniert. Insgesamt lieferte ANGIOTOX Einblicke in Toxizitätssignalwege bei Angiogeneseinhibitoren. Die Suche nach neuen Biomarkern und Früherkennungsstrategien (z.B. mit metabolischer PET-Bildgebung) wird dazu beitragen, schädliche Nebenwirkungen vor Beginn einer anti-angiogenen Therapie besser einschätzen zu können.
