Przezwyciężenie działań niepożądanych terapii skierowanych przeciwko angiogenezie
Jednym z ważniejszych procesów w chorobie nowotworowej jest tworzenie nowych naczyń krwionośnych, tzw. angiogeneza. Inhibicja angiogenezy jest obiecującą strategią leczenia onkologicznego. Istnieje szereg leków, zatwierdzonych do stosowania w warunkach klinicznych, przeciwdziałających angiogenezie i ograniczających w ten sposób skutecznie wzrost guza i przerzutowanie. Niestety inhibitory te mają też szereg układowych, toksycznych działań niepożądanych, co ogranicza skuteczność terapii z powodu konieczności odstawienia leku lub zmniejszenia dawki. Celem finansowanego przez UE projektu ANGIOTOX(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (Histopathologic and mechanistic assessment of angiogenesis inhibitor related toxicities: a cross-sectoral, multi-disciplinary approach) było wyjaśnienie mechanizmów toksyczności leczenia polegającego na hamowaniu angiogenezy. W tym kontekście przeprowadzono analizę obrazową i profilowanie biomarkerów w próbkach przedklinicznych i klinicznych. Badacze testowali na gryzoniach szereg inhibitorów angiogenezy w dawkach użytecznych klinicznie oraz analizowali ich tkanki w badaniach histopatologicznych, koncentrując się na niecelowanym wpływie leku na układ krążenia. To podejście umożliwiło zestawienie najpowszechniejszych wzorców toksyczności obserwowanych w praktyce klinicznej, takich jak nadciśnienie i zaburzenia czynności sercowo-naczyniowych. Te ostatnie były związane ze zmianami w metabolizmie serca, przejawiającym się zwiększeniem wychwytu glukozy i kwasów tłuszczowych. Badania proteomiczne również wykazały znaczące nieprawidłowości metaboliczne po leczeniu inhibitorami angiogenezy. Dalsza analiza histopatologiczna ujawniła działanie niepożądane na tarczycę, toksyczność wobec skóry i lekki białkomocz po leczeniu. Naukowcy chcieli następnie zidentyfikować cele molekularne inhibitorów angiogenezy. Ich analiza wykazała szereg białek, na które leki te oddziaływały wbrew nacelowaniu. Ich szlaki sygnałowe ulegały zaburzeniu po leczeniu, mogą więc stanowić biomarkery w przewidywaniu toksyczności. Podsumowując, konsorcjum projektu ANGIOTOX dostarczyło ważnych informacji o szlakach związanych z leczeniem inhibitorami angiogenezy. Identyfikacja innowacyjnych, wczesnych biomarkerów bezpieczeństwa leczenia i opracowanie takich strategii, jak obrazowanie metabolizmu metodą PET, to osiągnięcia, które pomogą przewidywać ryzyko działań niepożądanych terapii hamującej angiogenezę.
Słowa kluczowe
Angiogeneza, toksyczność, nowotwór złośliwy, inhibitory, czynności sercowo-naczyniowe, metabolizm
